Síndrome Metabólico en la Menopausia
Artículos Originales
Santiago Palacios*
Monique Royer
Docente autorizada de Ginecología de la Universidad de Buenos Aires (Argentina)
Doctora en Medicina de la Universidad de Buenos Aires
Jefa de Climaterio, División Ginecología, Hospital de Clínicas. Universidad de Buenos Aires.
Coordinadora 2º Protocolo de la Red Latinoamericana de Investigación en Climaterio: Prevalencía del Síndrome Metabólico en Latinoamérica.
Resumen
El síndrome metabólico se diagnostica según criterios establecidos, ya sea por la OMS obesidad, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina) o más recientemente por la ATP III (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III Report.
Este último hace énfasis en la obesidad abdominal, la dislipidemia aterogénica, la hipertensión y el aumento de la glucosa en ayunas. Sin presumir ser una entidad nosológica, el síndrome metabólico ha aparecido como el precursor más importante de una epidemia de enfermedad cardiovascular, no sólo en los países occidentales.
El síndrome metabólico es indicador de riesgo cardiovascular y de diabetes tipo II. La resistencia a la insulina es, per se, un factor de riesgo cardiovascular y de diabetes II. Los estrógenos en dosis habituales o bajas, por vía oral o transdérmica son beneficiosos, mientras que el etinilestradiol y los estrógenos conjugados equinos en dosis altas y el l-norgestrel y el acetato de medroxiprogesterona deterioran la sensibilidad a la insulina. La disminución de peso mediante cambios en los hábitos alimenticios y el ejercicio físico la mejoran. Si estas medidas no son suficientes se puede recurrir a otras medidas terapéuticas.
Palabras clave: síndrome metabólico, resistencia a la insulina, riesgo cardiovascular, terapia hormonal, dieta, ejercicio, menopausia
Abstract
Metabolic syndrome is diagnosed according to criteria set by either WHO (obesity, high blood pressure, dyslipidemia, insulin resistance) or more recently by ATP III (National Cholesterol Education Program´s Adult Treatment Pane III Report): The latter. Emphasizes abdominal obesity, atherogenic dyslipidemia, high blood pressure and increased fasting glucose. Without presuming a nosologic entity, the metabolic syndrome is emerging as by far the most important precursor of an epidemic of cardiovascular disease, not only in western countries. The metabolic syndrome is a predictor of cardiovascular risk and development of type II diabetes.
Insulin resistance is in itself a risk factor for cardiovascular disease and type II diabetes. Estrogens at habitual or low doses given by oral or transdermal route are beneficial, while ethynilestradiol and conjugated equine estrogens at high doses as well as l-norgestrel and MPA deteriorate sensibility to insulin. Loosing weight by alimentary changes and exercise are beneficial. If these measures are not enough, other therapeutic strategies need to be undertaken.
Key words. Metabolic syndrome, insulin resistance, cardiovascular risk, hormone therapy, diet, exercise, menopause Ya en el año 1988, Reaven1 definía como Síndrome X a la presencia de hiperinsulinemia, aumento de los triglicéridos plasmáticos, disminución de la fracción HDL colesterol y aumento de la tensión arterial. Todos estos signos tienen su base en el aumento a la resistencia a la insulina. Hoy lo conocemos con el nombre de Síndrome metabólico.
La insulinorresistencia (IR) es la menor respuesta de los tejidos periféricos (fundamentalmente tejido graso y músculo) a la acción de la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado, lo que trae aparejado en primera instancia aumento de la producción y secreción de insulina por el páncreas, como mecanismo compensatorio para mantener los niveles de glucemia tanto basal como postprandial.
En segunda instancia, por agotamiento de las células de Langerhans, la insulina no es capaz de controlar la glucemia, produciéndose el desarrollo de diabetes. El aumento de riesgo cardiovascular de los diabéticos es conocido por todos2,3 .
La insulinorresistencia produce aumento del riesgo cardiovascular4-6 y del desarrollo de diabetes tipo II7.
La causa del desarrollo de insulinorresistencia es multifactorial: factores genéticos, envejecimiento, sedentarismo, sobrepeso8. La hipoestrogenemia postmenopáusica tendría también su participación en la génesis de IR.
El Síndrome metabólico es la expresión clínica de la IR, pero no todas las mujeres que tienen IR presentan el Síndrome metabólico9. Es decir que no toda IR se expresa con los caracteres clínicos descriptos por Reaven.
Insulinorresistencia
La IR es la disminución de la sensibilidad a la insulina en la captación y metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos, lo que produce, en consecuencia, aumento de la síntesis y secreción de la insulina por las células beta del páncreas7.
La sensibilidad a la insulina está gatillada por el número y afinidad de los receptores insulínicos y la adecuada estimulación de las enzimas intracelulares que producen, por un lado, la síntesis de glucógeno, y por otro lado, la oxidación de la glucosa, eliminándose así sus productos de degradación tales como el lactato y el piruvato7
La insulina estimula tanto el transporte de la glucosa a través de la membrana celular (Glut 4), como las enzimas tales como la Hexoquinasa II (HK II), glicógeno sintetasa (GS), la fosfofructoquinasa (FFQ), piruvato dehidrogenasa (PD) y lactato dehidrogenasa (LD). Todas estas enzimas son responsables de la transformación de la glucosa en glucosa 6 fosfato (HK II), en glicógeno (GS), o bien en la degradación hacia piruvato (FFQ) y lactato (LDH).
Esquema simple de las acciones de la insulina en los tejidos periféricos (tejido graso y músculo). Ver texto. Adaptación de Ferranini7 En síntesis la insulina en los tejidos periféricos (tejido adiposo y músculo) produce la reserva de glucógeno a través del mecanismo de glicogénesis y de la oxidación de la glucosa, eliminando sus productos de degradación (lactato y piruvato), manteniendo así estables los niveles de glucemia plasmática.
En el hígado la glucoquinasa (GQ) fosforila a la glucosa produciendo glucosa-6.-fosfato.
Ésta a través de la Glucógeno sintetasa (GS) almacena glucógeno y a través de la fosfofructoquinasa permite la oxidación de la glucosa.
Estas enzimas son estimuladas por la insulina, mientras que ésta inhibe la glucosa-6-fosfatasa y la fosfocarboxilasa responsables de la transformación de piruvato en glucosa-6-fosfato y de ésta en glucosa. La enzima glucógeno fosforilasa (GP) es responsable de la degradación del glucógeno en glucosa-6-fosfato, produciéndose así la glucogenolisis. La glucosa así formada es excretada a la luz vascular aumentando los niveles de glucemia en sangre.
Mecanismo de glicogénesis. Ver texto. Adaptación de Ferranini7. En la IR se produce inhibición de las enzimas estimuladoras de la formación de glucógeno y estimulación de las responsables de la glucogenolísis. No se conoce cuanto aporta cada una, ni en cual de los eslabones comienza el deterioro de la acción de la insulina intracelular.
Las concentraciones de insulina en sangre están directamente relacionadas con las variaciones de la sensibilidad a la insulina: la resistencia celular a la acción de la insulina produce aumento de la secreción de ésta por el páncreas con el objeto de mantener la homeostásis de la glucosa. Pero deben existir pequeños aumentos de los niveles de glucemia porque, de otra manera, ¿cómo se entera el páncreas que debe secretar más insulina?
Pequeñas diferencias en la insulinemia modulan la concentración sérica de los acidos grasos no saturados o ácidos grasos libres (AGL). La IR produce aumento de la lipólisis en los tejidos periféricos con el consecuente aumento de AGL.
La liberación de AGL hacia el torrente sanguíneo y el impacto de los mismos sobre el hígado producen aumento de la glucemia a través de 2 mecanismos: 1) Inhiben las captación de la glucosa en la célula hepática; y 2) estimula la gluconeogénesis hepática10. Hay una relación directa entre las concentraciones plasmáticas de AGL y la producción de glucosa por el hígado y los niveles de glucosa en sangre11.
El aumento de la oxidación hepática de los AGL estimula la gluconeogénesis posiblemente a través de la activación de la Acetil-CoA y su función estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, la enzima responsable de la gluconeogénesis hepática12.
A través de estudios en animales de laboratorio13 se demostró que la acción de los AGL sobre el metabolismo de la glucosa es a través de una acción directa sobre el hígado (a mayor concentración de AGL mayores niveles séricos de glucosa), no mediada por la insulina.
En conclusión: el aumento de AGL produce elevación de los niveles plasmáticos de glucosa, producida por la acción directa de los AGL en el hígado.
Resumiendo: La glucemia es regulada por 1) la acción de la insulina en los tejidos periféricos
2) la acción de la insulina sobre el hepatocito
3) los niveles séricos de AGL
Efectos de la insulinorresistencia
La elevación crónica de los niveles plasmáticos de insulina tiene efectos adversos per se:
1. Proliferación de las células espumosas y depósito de lípidos en la pared vascular15
2. Aumento de la tensión arterial15
3. Aumento de la producción de PAI-1, fibrinógeno, factor VII y de proteína C Reactiva
4. Alteraciones en el metabolismo lipoproteico
5. Aumento de la lipólisis en el tejido adiposo
6. Aumento de peso por deterioro en la termogénesis
La IR aumenta la actividad de la lipasa, enzima responsable de la lipólisis en el adipocito, produciendo aumento de los AGL. El tejido visceral abdominal (medido a través de la circunferencia de la cintura) es metabolicamente muy activo en la producción de AGL, siendo su presencia un factor independiente de riesgo cardiovascular16.
El aumento de los AGL produce síntesis de triglicéridos a nivel hepático. Los triglicéridos son producto de la unión del glicerol con ácidos grasos, siendo el glicerol un producto de degradación de la glucosa (la glucosa es un precursor necesario del glicerol). El aumento en la producción de triglicéridos deriva en aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDLcolesterol) y disminución de las de alta densidad (HDL2 y HDL3 colesterol).
La lipasa hepática aumenta con la IR produciendo aumento de los triglicéridos y del LDL colesterol y disminución del HDL, condiciones que afectan negativamente la salud cardiovascular en la mujer17.
El estudio Framingham18 encuentra aumento de triglicéridos, LDL-colesterol y colesterol total, y disminución del HDL en las mujeres diabéticas.
A través de los mecanismos oxidativos del metabolismo hidrocarbonado a nivel celular seproduce aumento de la temperatura, efecto que se mide a través de la calorimetría. La termogénesis alterada en la insulinorresistencia tiene su impacto fisiopatológico: la disminución de la termogénesis postprandial, provocada por la resistencia a la insulina, provoca aumento de peso19. La IR sería un predictor del aumento de peso en la menopausia, exceptuando las mujeres obesas y las negras20.
La contraparte clínica de este fenómeno es:
1. La diabetes está frecuentemente asociada con sobrepeso/obesidad
2. El aumento de peso es un riesgo para la diabetes y la insulinorresistencia
3. Las mujeres diabéticas son especialmente resistentes a bajar de peso con dietas hipocalóricas
El aumento de la tensión arterial producido por la IR se debería a 1) aumento de la concentración de catecolaminas que provoca vasoconstricción; y 2) aumento de la reabsorción de sodio y agua a nivel de los túbulos renales21
Factores de riesgo para el desarrollo de Insulinorresistencia
1. Familiar diabético en 1º grado
2. Obesidad IMC > 27 Kg/m2
3. Perímetro de cintura > 88 cm. en la mujer
4. Sedentarismo
5. Hipertensión
6. Antecedentes personales de poliquistosis ovárica
7. Hijos con peso al nacer > 4.500 gr.
8. Antecedentes de diabetes gestacional
Síndrome Metabólico
El Síndrome metabólico está caracterizado por:
1. Aumento de la adiposidad abdominal
2. Aumento de la tensión arterial
3. Aumento de los triglicéridos
4. Disminución del HDL-colesterol
5. Aumento del PAI1, fibrinógeno y factor VII
6. Disminución de la SHBG
Se encuentra en el 10% de las mujeres con curva de tolerancia a la glucosa normal, en el 42% con curva alterada y en el 78% de las portadoras de diabetes tipo II5 Cuadro 1 En el 3º Encuentro del Programa Nacional de educación del Colesterol ATPIII22 definieron como Síndrome Metabólico a la presencia de 3 sobre los siguientes 5 ítems.
Criterios diagnósticos de la regulación de la Glucosa
Valores de glucosa en mg/dl
Normal GAA TGA Diabetes
Ayuno 126
Postcarga 2 hs. 200
GAA: Glucemia en ayunas alterada
TGA: Tolerancia a la glucosa alterada
• Circunferencia cintura > 88 cm
• Glucemia => 110 mg/dl
• Tensión arterial => 130/85 mm Hg
• Triglicéridos => 150 mg/dl
• HDL colesterol =< 50 mg/dl
La prevalecía del Síndrome metabólico en USA, en un estudio realizado en 8814 hombres y mujeres mayores de 20 años, lo encuentran en el 6,7% de los participantes entre 20 y 29 años, aumentando a 43,5% en las mujeres en la década de los 60 años. En este estudio se vé claramente el aumento que se registra con la edad23.
La intención del Síndrome metabólico es identificar, a través de la clínica, los factores de riesgo para el desarrollo de diabetes y de la enfermedad cardiovascular. En un trabajo reciente de Liao y col9 encuentran que los crite criterios adoptados por el ATPIII tienen baja sensibilidad para predecir la insulinorresistencia pero tiene alta especificidad para el mismo. En este trabajo, a través del clamp euglicémico (gold standard para determinar la IR) encuentran insulinorresistencia en pacientes que no reunían los criterios del Sindrome Metabólico.
Si bien el Sindrome Metabólico, expresión clínica de la IR, es un factor de riesgo cardiovascular, hay pacientes con IR (y alto factor de riesgo cardiovascular y diabetes) que no pueden ser identificados a través de los criterios del ATPIII para el diagnóstico de la entidad.
La presencia o deprivación de los estrógenos parecería tener impacto sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en la mujer.
Alteraciones metabólicas de la Menopausia
La menopausia está asociada a múltiples alteraciones metabólicas: alteraciones de las lipoproteínas, la acción de la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado, distribución de la grasa corporal, factores de la coagulación y función vascular. Diferentes mecanismos son los responsables de tales eventos, pero podría haber un substratum común a todos ellos que sería la IR conformando el síndrome metabólico.
Los factores etiológicos serían la hipoestrogenemia de la menopausia, el envejecimiento, el sedentarismo, el sobrepeso, hábito de fumar, etc.).
La menopausia produce aumento en los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) en un 10%, lo cual sugiere que el efecto fisiológico de los estrógenos es reducir los TG24,25. Los niveles de los TG están íntimamente asociados a la obesidad abdominal 26.
La confusión sobre la acción de los estrógenos sobre los TG surge del efecto sobre éstos de los estrógenos sintéticos y de los estrógenos conjugados de equino (ECE) que por vía oral aumentan los TG27, mientras que el estradiol transdérmico los disminuye28.
Los estrógenos aumentan la eliminación del LDL colesterol, estimulando la síntesis de ácidos biliares. La menopausia se asocia a disminución en la eliminación y, por lo tanto, aumento del CT y LDL 29,30 Finalmente la menopausia se asocia con aumento de la Lp(a)31. En nuestro equipo de trabajo, Berg26 encuentra alteración precoz de la Lp(a) en la perimenopausia, siendo la alteración lipídica más temprana.
Reducción de la respuesta pancreática a la glucosa y aumento de la vida media de la insulina están relacionadas con la menopausia, y si bien no hay aumento de la IR en forma inmediata después de la misma, existe relación entre el tiempo de la menopausia y el desarrollo de IR, independientemente de la edad cronológica de la mujer32,33.
Resumiendo: La menopausia se asocia con menor secreción pancreática de insulina, disminución de la eliminación de insulina y aumento de la IR.
La acción de los estrógenos ya fue demostrada en el año 1947 en forma experimental por Foglia y col34. Estos autores encuentran reducción de la incidencia de diabetes en las ratas parcialmente pancreatectomizadas tratadas con benzoato de estradiol. La presencia de receptores estrogénicos en los islotes pancreáticos35, músculo esquelético36 y en el tejido adiposo37 avalan estos conceptos.
La distribución de la grasa corporal tipo androide o central, con aumento de la grasa visceral, es un factor independiente de riesgo cardiovascular. La grasa visceral es un tejido metabolicamente muy activo produciendo gran cantidad de ácidos grasos libres (AGL). En los años posteriores a la menopausia, asociado con el envejecimiento, hay aumento de la distribución de tipo androide de la mujer38. Por otro lado la terapia hormonal disminuye la grasa visceral y los ácidos grasos libres39 En el sistema hemostático la menopausia se asocia con aumento del factor VII, fibrinógeno y PAI-1, como también de la ATIII y el plasminógeno. La acción de la terapia hormonal no es concluyente sobre los factores de la coagulación39. Los niveles bajos de la SHBG es hoy un marcador de la IR y es un predictor del riesgo de diabetes. Estudios longitudinales indican que la SHBG disminuye después de la menopausia40,41 y la terapia hormonal aumenta al doble los niveles de SHBG41
La menopausia produce cambios que, en forma dependiente o independiente, contribuye al desarrollo del Síndrome Metabólico.
Terapia hormonal e Insulinorresistencia
Existen evidencias contradictorias sobre la acción de estrógenos y progestágenos sobre la sensibilidad a la insulina. Numerosos estudios han demostrado que el acetato de medroxiprogesterona y el levonorgestrel inducen el desarrollo de IR. Esta acción se debería a la acción glucocorticoidea de los mismos. Otros progestágenos (noretindrona, didrogesterona)42 y la progesterona natural tendrían una acción neutra16.
La acción del estrógeno depende de la dosis, vía de administración y del estrógeno utilizado. El etinilestradiol y los estrógenos conjugados de equino (ECE) en altas dosis (1,25 mg/día) producen deterioro de la resistencia insulínica, mientras dosis habituales (0,625 mg/día) mejoran o no tienen efecto sobre la IR43. La actividad glucocorticoidea de los ECE a altas dosis y del etinilestradiol explican este fenómeno44.
El estradiol por vía oral o transdérmica mejora la sensibilidad a la insulina45,46 . La adición de acetato de medroxiprogesterona disminuye la acción benéfica de los estrógenos46, mientras que la adición de noretindrona tendría una acción neutra sobre la curva de tolerancia a la glucos47.
En un trabajo reciente la terapia hormonal estuvo asociada con aumento de la aterosclerosis y aumento en el perfil inflamatorio en la mujeres con curva de tolerancia a la glucosa anormal. Las mujeres sin alteraciones no presentaron alteraciones48. En el estudio WHI sobre 15641 41 mujeres entre 50 y 79 años, a quienes se administró ECE 0,625 mg/día más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/día se encontró disminución del desarrollo de diabetes en el grupo tratado (3.5%) versus el no tratado (4.2%).
En este trabajo con alto nivel de evidencia se demuestra el efecto protector de esta asociación de terapia hormonal49.
Tratamiento del Síndrome Metabólico
La disminución del peso corporal => 5% y ejercicios regulares (caminata 30 minutos diarios) producen disminución significativa (58%) del progreso de la IR a diabetes50,51, por lo que dieta adecuada y ejercicios moderados pueden ser el único tratamiento o asociado con otros, dependiendo de la magnitud del proceso.
La metformina produce disminución de la insulina basal, por su efecto insulinosensibilizador, disminuyendo el LDL-colesterol, sin cambios en el colesterol total. En el diabetes Prevention Program Study51 encuentran disminución del 31% de la progresión de la IR a la diabetes tipo II.
Las troglitazonas (agonistas del PPAR alfa) reduce el desarrrollo de diabetes en mujeres de alto riesgo.
Los PPARs son receptores nucleares importantes en el metabolismo lipídico, aumentando la oxidación de ácidos grasos, disminuyendo la síntesis de triglicéridos y aumentando los niveles de HDL.
Los PPAR gamma promueven la diferenciación de los adipocitos, aumentan la lipogénesis y la oxidación de los ácidos grasos; y, a través de un mecanismo no identificado, la sensibilidad a la insulina. Las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) producen disminución de la glucosa y aumento de la sensibildad a la insulina, con reducción de los AGL. El efecto sobre los triglicéridos y el colesterol difieren según el producto administrado. Parecería que la rosiglitazona tendría mayor efecto beneficioso sobre el perfil lipídico19.
Aparte los sensibilizadores a la insulina y el cambio de hábitos de la mujer, se pueden recurrir a diferentes recursos, de acuerdo a las alteraciones encontradas52:
• Aspirina como antiplaquetario
• Hipotensores
• Hipolipemiantes
• Estatinas
• Fibratos
• Niacina
Conclusión
El Síndrome Metabólico es un predictor del riesgo cardiovascular y del desarrollo de Diabetes tipo II. La IR es un factor per se de riesgo cardiovascular.
Los criterios clínicos del ATPIII para el diagnóstico de Síndrome Metabólico no involucran a todas las mujeres con riesgo. Individuos con IR no presentan los caracteres clínicos del SM descripto por el ATPIII. La acción de los estrógenos a dosis habituales o bajas, tanto por vía oral o transdérmica son beneficiosas, mientras que el etinilestradiol y los ECE en altas dosis así como el levonorgestrel y el acetato de medroxiprogesterona producen deterioro de la sensibilidad a la insulina.
El descenso de peso, con cambios en los hábitos alimentarios, y la actividad física benefician a la mujer portadora de esta entidad.
Cuando estas medidas no son suficientes se puede recurrir a otras alternativas terapéuticas.
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