Eficacia, Tolerancia y Seguridad de Risedronato en el Tratamiento de la Osteoporosis Postmenopáusica en Pacientes de Venezuela y Colombia

Artículos Originales

Mariela Bajares*, Milva Bravo*, Raúl Camino*, Jorge Cedeño*, Germán
Chique*, Gustavo Galué*, Guillermo Herrera*, Benito Lazada*, Alberto
Millán*, Orlando Moret Duque*, Armando Pérez Monteverde*,
Rufino Rengifo*, Gregorio Riera*, José Weisinger*, Juan Antonio Yabur*,
Mauricio Bello**, Monique Chalem**, Carlos Cure**, Gustavo Gómez**,
Hermamm González**, Renato Guzmán**, Juan José Jaller**, Gloria
Lopera**, Ernesto Moscoso**, William Otero**, Jorge Rueda**, Fabio
Sánchez**, Oscar Uribe**.

* Grupo de Médicos Investigadores de Risedronato de Venezuela
** Grupo de Médicos Investigadores de Risedronato de Colombia

Resumen

El presente estudio fue conducido, con el objeto de evaluar la eficacia, tolerancia y seguridad del tratamiento con 5 mg. de risedronato, administrado diariamente por un período de seis meses.

Sujetos: Fueron incluidas 188 mujeres, procedentes de Venezuela y Colombia, mayores de 45 años (edad promedio 65), con diagnóstico de osteoporosis o con osteopenia y fractura no traumática.

Métodos: El diagnóstico fue establecido por densitometría, de acuerdo al criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS). (T-score de <-2.5 para osteoporosis y T-score entre –1 y -2.5 para osteopenia). 93.6% presentaban osteoporosis y 28% tenían antecedentes de fractura. La eficacia, tolerancia y aceptación al tratamiento fueron establecidas a través de una evaluación realizada en la fase inicial, a los tres y a los seis meses de iniciado el estudio. Comprendía, un cuestionario dirigido al paciente y al médico tratante, evaluación médica integral y determinaciones séricas de calcio (Ca), fósforo (P), creatinina y fosfatasa alcalina.

Resultados: El dolor y la incapacidad física mejoraron en 36% de las pacientes, el bienestar físico en 48% y la dificultad para desarrollar actividades tales como viajar, cargar, levantar objetos pesados o estar de pie por tiempo prolongado, mejoraron en 37%, 46% y 36% de las pacientes, respectivamente. No hubo diferencia significativa en los niveles séricos de Ca, P, creatinina y fosfatasa alcalina. Los reportes más comunes de efectos adversos estuvieron relacionados con el sistema articular, el gastrointestinal, y el muscular. Estas causas junto a la pérdida de contacto y seguimiento condujeron a descontinuar el estudio. Solo 20% de las mujeres experimentaron efectos secundarios, y de ellas solamente 5% (9/188) descontinuaron el tratamiento por estas razones.

Conclusiones: Los resultados indican que risedronato es una droga bien tolerada, segura, sin efectos secundarios de importancia y efectiva en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.

Palabras claves: Osteoporosis posmenopáusica, Risedronato, fracturas, densidad mineral ósea.

Abstract

This study evaluated the efficacy, tolerability and safety of risedronate, 5 mg once a day for six months.

Subjects: 188 women from Venezuela and Colombia, aged 45 years or older (mean age 65), with either osteoporosis or osteopenia with at least one nontraumatic fracture.

Methods: The diagnosis was established following criteria of the World Health Organization (WHO) for bone mineral density (T- score of

Results: Pain and physical disability improved in 36% of patients, well being improved in 48%, and limitation to perform activities, such as to travel, carry and lift things, diminished in 37%, 46% and 36% of patients, respectively. Ca, P, creatinine and alkaline phosphatase levels remained within the normal range throughout the study. Most common reports of adverse events were related to the joints, digestive system and muscles, and these, together with loss of contact and follow-up of the patients led to the discontinuation of the study. Only 20% of the women experienced adverse effects, and of those, less than 5% (9/188) discontinued the treatment because these effects

Conclusions: These results demonstrated that oral risedronate provides efficacy, tolerability and safety in treating women with postmenopausal osteoporosis.

Key words: Postmenopausal osteoporosis, Risedronate, fractures, bone mineral density.

Introducción

La osteoporosis es el resultado de un desbalance entre la formación y resorción ósea y su principal consecuencia es el aumento del riesgo de fracturas. Es definida por la OMS, como una pérdida de densidad mineral en cualquier lugar del esqueleto, mayor de 2.5 desviaciones estándar por debajo del valor promedio de la mujer adulta joven^1-2. Puede afectar tanto al hueso cortical como al trabecular.

A nivel del hueso cortical se produce adelgazamiento de la corteza y aumento de la porosidad^3-4 , mientras que en el hueso trabecular hay adelgazamiento de las trabéculas y disminución de su conectividad ^5-7 . La resistencia del hueso depende de varios factores, entre ellos, del grado de mineralización y de una adecuada arquitectura. Además de la reducción del contenido mineral, el hueso osteoporótico presenta alteraciones en su micro-arquitectura, transformándose en una estructura más frágil y susceptible a la fractura⁸. Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato, capaces de unirse a la hidroxiapatita del hueso e inhibir la resorción ósea al producir apoptosis de los osteoclastos, siendo de gran efectividad en el tratamiento de la osteoporosis ^9-11. El risedronato, un bisfosfonato de tercera generación, además de reducir la resorción, induce la formación de una micro-arquitectura similar a la normal, según lo demuestran estudios realizados en animales de experimentación¹² y en humanos¹³. Varias investigaciones han demostrado su efectividad en la reducción de fracturas vertebrales^14-25. El presente estudio fue realizado en Venezuela y Colombia, con el objeto de evaluar la eficacia, tolerancia y seguridad del tratamiento, en pacientes con osteoporosis o con osteopenia y fracturas no traumáticas.

Materiales y métodos

Sujetos: Fueron seleccionadas mujeres mayores de 45 años, con evidencia de osteoporosis a nivel de columna o cadera, o con osteopenia y fractura no traumática. Fueron incluidas si no habían recibido durante los últimos 6 meses tratamiento con estrógenos, tibolona, análogos de estrógenos, bisfosfonato, fluor, calcitonina o esteroides. Pacientes con enfermedades asociadas tales como insuficiencia hepática o renal, hiperparatiroidismo primario o secundario, hipocalcemia, osteomalacia u otras patologías óseas o metabólicas, diabetes mellitus, historia de cáncer, (excepto cáncer de piel de baja malignidad), fueron excluidas.

Factores de exclusión adicionales fueron, dificultad para permanecer de pie durante 30 minutos o baja capacidad de comprensión, que pudiera obstaculizar el cumplimiento del protocolo. Un total de 188 pacientes cumplieron con los requisitos mencionados y fueron incluidas en el estudio, una vez obtenido su consentimiento.

Métodos: Se diseñó un estudio observacional, no controlado con placebo. La densidad mineral ósea fue determinada en la evaluación inicial, y el diagnóstico de osteopenia u osteoporosis establecido de acuerdo al criterio de la OMS (T-score de -2.5 o menor para osteoporosis y entre -1 y -2.5 para osteopenia).

Se les administró 5 mg de risedronato sódico (Actonel®), diariamente por un período de 6 meses. El medicamento fue ingerido a horas variables de acuerdo a la conveniencia del paciente, permaneciendo de pie durante los 30 minutos siguientes. Adicionalmente se les permitió a las pacientes la ingestión de calcio y suplemento de vitaminas. La tolerancia, seguridad y efectividad del tratamiento fueron determinadas a través de a una evaluación clínica integral, niveles séricos de Ca, P, creatinina, fosfatasa alcalina, y evaluación global de la paciente mediante un cuestionario dirigido tanto a ella como a su médico, en el cual se evaluaron la presencia de dolor, de incapacidad física así como el grado de sensación de bienestar. Se calificó la condición global de la paciente de acuerdo a una puntuación entre el rango de 0 a 10; baja puntuación indicando poca sintomatología y puntuación alta, sintomatología más severa. Estas evaluaciones fueron realizadas en la fase inicial (basal), a los tres y seis meses de iniciado el tratamiento. (Sería interesante indicar el tipo de cuestionario utilizado, si ya está validado en otra población y cuál es el punto de corte para decir si es bajo o alto)

Análisis Estadístico

Los datos obtenidos para el análisis fueron descritos de acuerdo a la naturaleza de cada una de las variables. Para las variables numéricas se calcularon medidas de tendencia central y variabilidad y los resultados se expresaron como promedio ± error estándar; para las variables categóricas, fueron tabuladas las frecuencias de sus correspondientes categorías.

Resultados

La tabla 1 resume las características generales de la población estudiada. La edad promedio fue de 65 años ± 0.62. De ellas 93.6% presentaron alteración de la densitometría ósea compatible con osteoporosis y 28% tenían antecedentes de haber sufrido una fractura. Los factores de riesgo que se presentaron con mayor frecuencia fueron sedentarismo (50%) y antecedentes familiares de osteoporosis (31%). El uso de corticosteroides, la presencia de hipotiroidismo y alcoholismo se observaron en menos de 10% de las pacientes. (Tabla 2). La mayoría de las pacientes cumplían algún tratamiento farmacológico en los últimos 3 meses, 43% recibían calcio, 28% calcio mas vitamina D y 8% vitamina D sola (figura 1).

Estos medicamentos se mantuvieron durante el curso del estudio.

Tolerancia y Eficacia del Tratamiento

Evaluación global del paciente

Como se observa en la (Figura 2), una notoria y progresiva mejoría de todos los parámetros analizados fue notada durante el curso del tratamiento, la cual se reflejó en disminución significativa de la puntuación al finalizar el estudio: sensación de bienestar (3.4±0.2 vs1.8±0.1), mialgias (3.8±0.2 vs 2.4±0.2), dificultad para cargar o levantar objetos (3.9±0.2 vs 2.1±0.2), dificultad para viajar (2.3±0.2 vs1.4 ± 0.1), dificultad para realizar tareas del hogar (2.7±0.2 vs 1.7±0.2), dificultad para mantenerse de pie tiempo prolongado (3.6±0.2 vs 2.3±0.2). El porcentaje de mejoría fue de 36% para dolor e incapacidad física, 48% para bienestar físico, 37% para la dificultad de realizar actividades tales como viajar; 46% para cargar y levantar objetos pesados y 36% para permanecer de pie. (Figura 3).

Tabla 1. Características generales de la población incluida en el estudio (n: 188)

Tabla 2. Evaluación de factores de riesgo

Así mismo, la condición general del paciente, según la evaluación realizada por el médico, mejoró progresivamente durante el curso del tratamiento. Esta puntuación disminuyó de un valor basal de 2.9±0.16 a 1.91± 0.14 a los tres meses y 1.45±0.11 a los 6 meses, representando un 35% y 50% de mejoría, respectivamente. La eficacia y seguridad del tratamiento fueron de 0.37±0.12 al final del estudio comparada con el valor basal de 1.08±0.22.

Se encontraron dentro del rango normal y no experimentaron ninguna variación significativa a través del estudio.

Fosfatasa Alcalina

6 pacientes presentaron fosfatasa alcalina elevada y 2, valores inferiores a lo normal en la evaluación inicial. Todos estos valores se normalizaron al finalizar el tratamiento.

Creatinina

Solamente se observó elevación de creatinina en una paciente, quien inicialmente presentaba un valor normal.

Efectos Adversos

20% de las pacientes presentaron efectos adversos a lo largo del estudio; estos sucedieron durante la segunda y tercera visita en ambas poblaciones (43% y 57% en Colombia; 70% y 30% en Venezuela. Los efectos adversos reportados fueron, alteraciones articulares (10 casos, 26.3%), gastrointestinales (6 casos, 15.8.3%), y musculares (6 casos, 15.8.3%).

Descontinuación del Tratamiento.

Un total de 20 pacientes no concluyeron el estudio. Las causas de retiro fueron: falta de cumplimiento del tratamiento (3 casos), perdida del seguimiento (8 casos) y efectos adversos (9 casos) (Tabla 3).

Tabla 3. Retiros del tratamiento

Discusión

El presente estudio evaluó la tolerancia, eficacia y seguridad de risedronato (actonel®) en pacientes provenientes de Venezuela y Colombia. Una dosis de 5 mg fue administrada por un período de 6 meses, a 188 mujeres con osteoporosis postmenopáusica u osteopenia e istoria previa de al menos una fractura no traumática. Una notoria mejoría en el bienestargeneral, dolor e incapacidad para realizar labores fue ya observada a los tres meses y continuó mejorando hasta los 6 meses del estudio. Los niveles de Ca, P, fosfatasa alcalina y creatinina permanecieron dentro de la normalidad y no se observaron variaciones importantes de los mismos, a excepción de una paciente, quien presentó discreta elevación de la creatinina. La presencia de efectos secundarios, especialmente relacionados con el tracto gastrointestinal se ha reportado con el uso de bisfosfonatos²⁵. En nuestro estudio, el medicamento fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes (80%); solo un pequeño porcentaje experimentó algún efecto adverso, principalmente relacionado con alteraciones articulares, gastrointestinales o musculares. De estas mujeres, solamente 9 (5%), requirieron la suspensión del tratamiento.

Debido a que el estudio solamente duró 6 meses, no se evaluó la efectividad del risedronato en la densidad mineral ósea y el riesgo a fractura.

Sin embargo, numerosos estudios han reportado su efecto beneficioso en este sentido^26-27. Concluimos que el tratamiento a corto plazo con risedronato mejoró el bienestar y la condición general y redujo las limitaciones físicas asociadas con osteoporosis, siendo bien tolerada por la mayoría de las pacientes.

Referencias

1. Kanis JA, Melton III LJ, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N 1994 The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 9: 1137-1141
2. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. 1994 WHO technical report series 843. Geneva: World Health Organization Rogers MJ.
3. Peacock M, Liu G, Carey M, Ambrosius W, Turner CH, Hui SI, Jhonston JrC 1998 Bone mass and structure at the hip in men and women over the age of 60 years. Osteoporos Int 8; 231-239
4. Bousson V, Meunier A, Bergot C, Vicaut E, Rocha MA, Morais MH, Laval-Jeantet A.M, Laredo JD 2001 Distribution of intracortical porosity in human midfemoral cortex by age and gender. J. Bone miner Res 16: 1308.1317
5. Atkinson PJ 1967 Variation in trabecular structure of vertebrae with age. Calcif Tissue Res1: 24-32
6. Aaron JE,Shore PA, Sore RC,Beneton M, Kanis JA 2000 Trabecular architecture in women and men of similar bone mass with and without vertebral fracture. II. Threedimensional histology. Bone 27: 277-282
7. Dempster DM 2000 The contribution of trabecular architecture to cancellous bone quality. J. Bone Miner Res 15: 20-23
8. Lukleerekoper M, Villanueva AR, Stanciu J, Sudhaker R, Parfitt AM. 1985 The role of three-dimensional trabecular microstructure in the pathogenesis of vertebral compression fractures. Calcif Tissue Int 37: 594-597.
9. Fleisch H 1998 Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocrine Rev 19: 80- 100.
10. Geddes AD,et al. Bisphosphonates: 1994 Structure-activity relationship and therapeutic implications. Heersche JNM, Kanis JA, eds. Bone and Mineral Research. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Scienc, p. 265-274.
11. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphsphonates. 2003 Curr Pharm Des. 932: 2643-58
12. Ito M. Effect of bisphosphonate on trabecular microstructure Nippon Rinsho.2003 Feb; 612: 213-8
13. Dufresne TE, Chmielewski PA, Manhart MD, Johnson TD, Borah B 2003.- Risedronate preserves bone architecture in early postmenopausal women in 1 year as measured by three-dimensional microcomputed tomography. Calcif Tissue Int.
14. Cranney A, Tugwell P, Adachi J, Weaver B, Zytaruk N, Papaioannou A, Robinson V, Shea B, Wells G, Guyatt G. 2002 The osteoporosis methodology group and the osteoporosis research advisory group. Meta- Analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 234: 517-523.
15. Watts N, et al. 1999 Risedronate reduces vertebral fracture risk after the first year of treatment in postmenopausal women with established osteoporosis (abstract). J Bone Miner Res. 14 (suppl 1): S 136.
16. Harris ST, Watts NB, and Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, Chesnut III CH, Brown J, Eriksen EF, Hoseyni MS, Axelrod DW, Miller PD 1999 Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 282: 1344-1352
17. Reginster J, Minne H, and Sorensen O, Hooper M, Roux C, Brandi ML, Lund B, Ethgen D, Pack S, Roumagnac I, Eastell R 2000 Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 1183-91
18. Fiechtner JJ. 2003 Hip fracture prevention. Drug therapies and lifestyle modifications that can reduce risk. Postgrad Med sep; 1143: 22-8,32
19. Martens MG 2003 Risk of fracture and treatment to prevent osteoporosis-related fracture in postmenopausal women. A review. Reprod Med Jun 486: 425.34.
20. Cohen S ,et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss. Arthr Rheum. 1999; 4211: 2309-2318
21. Reid et al. Risedronate reduces the incidence of vertebral fractures in patients on chronic corticosteroid therapy (abstract). Arth Rheum. 1998; 41 (suppl): S 136. Abstract 624.
22. Lukert et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management (review). Ann Intern Med. 1990; 112: 352-364.
23. Lindsay et al. One-in five osteoporotic women will fracture again within 1 year of an incident vertebral fracture (abstract). Calcif Tissue Int 2000.
24. Cooper et al. Prevalent fractures predict new vertebral fractures in 1 year (abstract). Calcif Tissue Int 2000.
25. Ringe JD, Wick BC, Grauger A, Griek H,. Eggenweiler 2002 S Safety profile of risedronate sodium assessed for postmenopausal osteoporosis in medical practice: a non.interventional observational study with 9188 patients. 10F world Congress on osteoporosis P273 Libon, Portugal
26. Watts NB, Josse RG, Hamdy RC, Hughes RA, Manhart MD, Barton Calligeros D, Felsenberg D. 2003 Risedronate prevents new vertebral fractures in postmenopausal women at high risk. J. Clin Endocrinol Metab Feb;88 2: 542-9
27. Marcus R,Wong M,HeathIII H, Stock J. 2002 Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis: Comparison of study designs and outcome in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocrine Reviews 23: 16-37