TRH en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, HABITS

Hormonal Replacement Therapy After breast Cancer – Is it Safe?

Actualidad Inmediata

Publicamos un resumen del estudio HABITS, el cual fue difundido por los medios en el país y que ayuda a engrosar los elementos de la polémica sobre la TRH y el cáncer de mama. En esta sección habrá un comentario de un profesor nacional. Los conceptos de los comentaristas no son necesariamente los de la dirección de la revista.

HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer—is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004; 363: 453–55. Published online Feb 3, 2004.
L Holmberg, H Anderson, for the Habits Steering and Data Monitoring Committees*

En los años 90 dos estudios clínicos aleatorizados se iniciaron en Escandinavia buscando si la terapia de reemplazo hormonal (TRH) es segura para mujeres con cáncer de mama previo. Uno de ellos es el denominado HABITS (Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer- Is It Safe?), un estudio aleatorizado, abierto con dos grupos aleatorios lo mejor tratados posible, uno con TRH y otro sin hormonas. El objetivo principal fue cualquier nuevo evento de cáncer de mama. Todos los análisis fueron hechos con la intención de tratar. Hasta Setiembre del 2003, 434 mujeres habían sido aleatorizadas; 345 al menos tenían un reporte de seguimiento. Después de un promedio de 2.1 años, 26 mujeres en el grupo de TRH y 7 en el grupo de No TRH tenían un nuevo evento de cáncer de mama. Todas las mujeres con un evento en el grupo de TRH y 2 en el grupo de No TRH se habían expuesto a TRH y la mayoría de las mujeres tenían su evento durante el tratamiento. Lo anterior, se decidió, era un riesgo inaceptable para las mujeres expuesta a TRH y el HABITS se terminó en Diciembre del 2003.

El estudio HABITS comenzó la recolección de pacientes en Mayo de 1997 para investigar en un período de 2 años si el tratamiento de los síntomas menopáusicos era seguro en mujeres con cáncer mamario previamente tratado.
El estudio fue dimensionado para excluir un RR igual o mayor de 1.36 comparando TRH con No TRH. Con un seguimiento promedio de 5 años y una tasa de recurrencia a los 5 años igual al 20% en el grupo control, un tamaño total de la muestra de 1.300 mujeres se necesitaron para un nivel de significancia del 5% (RR 1.36) y un poder del 80% cuando no había incremento del riesgo (RR 1.0).

Las mujeres fueron elegibles si habían completado previamente el tratamiento para TIS o estado mayor de II para cáncer de mama (menos de 4 nódulos positivos), estaban libres de recurrencia, no tenían otro cáncer o enfermedad grave, no tenían contraindicaciones para TRH (enfermedad cardiovascular activa se agregó como contraindicación en el 2001) y tenía síntomas menopáusicos considerados por el médico y la paciente que necesitaba ser tratados. Se permitió el tratamiento concomitante con tamoxifeno. La aleatorización se hizo por teléfono, correo, fax al secretariado central del proyecto y la asignación fue generada por el computador y estratificada por el centro participante por TRH antes del diagnóstico y tratamiento con tamoxifeno. No se aplicó la condición de ciego. La escogencia del tipo específico de TRH fue decisión local (no se permitió el uso de tibolona). En pacientes con útero se usó una combinación de estrógenosprogestina; en pacientes histerectomizadas un estrógeno de potencia media.

Características basales en mujeres con seguimiento

Cinco mujeres murieron en el grupo de TRH (3 debido a cáncer de mama, uno debida a otra razón y 1 debido a razón desconocida) y 4 (todas debida a cáncer de mama) en el grupo de No TRH.

Ocho eventos adversos serios se reportaron en el grupo de TRH. De esos, 2 fueron progresión muy rápida de recurrencias de cáncer de mama, una fue cáncer pulmonar, un embolismo pulmonar, una trombosis venosa profunda, un cáncer endometrial, un suicidio, y una tromboflebitis (que no estaba en la lista de eventos adversos).

En el grupo de NO TRH, 2 instancias de progresión de cáncer de mama, una trombosis venosa profunda y un diagnóstico con embolismo pulmonar, se reportaron como eventos adversos.

Riesgo Relativo (RR) de un nuevo evento de cáncer de mama en el grupo de TRH vs. el grupo NO TRH

El estudio HABITS se suspendió porque los investigadores consideraron que con historia de cáncer de mama, las pacientes asignadas a recibir TRH para sus síntomas menopáusicos experimentaban un inaceptable alto riesgo de cáncer de mama comparada con las sobrevivientes de cáncer de mama asignadas al grupo del mejor tratamiento y NO TRH.

*Steering committee and DMC of HABITS

Harald Anderson (chairman DMC), Claire Dawson (coordinator UK trial), Daria Dobaczewska, Hans Fjøsne, Ole Erik Iversen (coordinator in Norway), Janusz Jaskiewicz (coordinator in European Organisation for Research and Treatment of Cancer), Jacek Jassem, Mats Hammar (coordinator in Sweden), Lars Holmberg (principal investigator), Marit Holmqvist (trial statistician), Eva Karlsson, Eero Kumpulainen, Stener Kvinnsland (DMC), Ingrid Kössler (Europa Donna representative), Annika Lidin, Per Eystein Lønning, Johanna Mäenpää (co-ordinator in Finland), Bo Nordenskjöld (DMC), CarlMagnus Rudenstam (coordinator, International Breast Cáncer Study Group), Eva von Schoultz (principal investigator of Stockholm Trial), Karl von Smitten (DMC), Gunnar Söderkvist, Carolyn Straehle (Breast International Group representative), Ann Sundeqvist.

Comentario. Este estudio publicado en The Lancet, vol. 363, págs 453 – 455, de Febrero 3/2004, se le ha titulado como el estudio HABITS y trata sobre el efecto de la Terapia Hormonal de Reemplazo en mujeressuecas que han tenido cáncer de seno y que han requerido tratamiento para su sintomatologíade la menopausia. El estudio fue suspendido a los 2 años debido a que los investigadoresdetectaron mas casos de recidivas de cáncer de seno en las mujeres sometidas a tratamientohormonal que en las mujeres sometidas a otros regímenes no hormonales. Aunque el estudiovisto superficialmente presenta esos resultados, hay por eso que analizarlo detenidamente.

El estudio a mi parecer no se salva del juicio de validez por las siguientes razones:

El estudio no se hizo en forma ciega, que quiere decir que tanto los médicos tratantes como los pacientes del estudio sabían que clase medicamento estaban recibiendo. Las personas que analizaron los resultados también conocían los tratamientos recibidos por los pacientes.

Cuando un estudio no se realiza en forma “ciega” o enmascarada, esta expuesto a sesgos de intervención, o de información o de análisis, puesto que el médico al conocer el medicamento que esta recibiendo su paciente, consciente o inconscientemente le da un trato preferencial en sus cuidados médicos y esto aumenta la probabilidad de detectar mas cambios clínicos de la enfermedad o de realizar intervenciones médicas diagnosticas que aumenten la detección de la enfermedad en estudio. Lo mismo sucede con el paciente que sabe que tratamiento esta recibiendo y si es el producto activo en cuestión, el paciente estará más pendiente de sus cambios clínicos, consulta más al médico y por lo tanto tendrá más probabilidad de detectar la enfermedad en estudio, que el paciente que solamente esta recibiendo un placebo o un tableta que sabe que no tiene actividad biológica.

Estas posibles fuentes de sesgo hacen que exista la probabilidad de detectar mas casos de enfermedad en el grupo de paciente con la droga en cuestión que en el grupo de comparación, sobrestimando de esta forma los malos resultados en el grupo de tratamiento.

El estudio menciona 434 pacientes escogidas al azar, pero solamente 345 tuvieron seguimiento (21% de pérdidas de seguimiento).

Por otra parte, las pacientes que estuvieron expuestas a la Terapia Hormonal, no recibieron todas el mismo tratamiento: 21% recibieron estrógenos solos; 46% recibieron combinación de estrógenos y progestágenos en forma continua; 26% recibieron combinación hormonal secuencial y un 6% recibieron otros regímenes, como la tibolona. En el grupo de pacientes control, supuestamente sin tratamiento hormonal, el 18% había recibido hormonas.

Un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado bien diseñado y conducido, no debería haber permitido una mezcla de tratamiento hormonales ni contaminación hormonal en el grupo de control, porque los resultados no se pueden asociar a una factor especifico causante o asociado al desenlace.

Cuando los investigadores comparan separadamente cada uno de los grupos de tratamiento con Terapia Hormonal, no encontraron diferencia significativa en el número de casos de cáncer de seno con relación al grupo control, por ser un número reducido de casos. En cada sub-grupo. Hubo 5 muertes en el grupo que recibió tratamiento hormonal y 4 muertes en el grupo que no estaba recibiendo tratamiento, diferencia obviamente no significativa.

Para complementar el comentario, otro estudio hecho en Suecia y llamado el “Estudio de Estocolmo”, buscando los mismos objetivos del estudio HABITS, encontró resultados diferentes y los investigadores no encuentran una razón clara para esta diferencia.

Una de las características de un artículo médico serio es que sus resultados sean válidos y de esta forma confrontarse con la verdad y transmitir algo real y verdadero.

En otras palabras cuando la validez de un estudio esta afectada por su diseño, o por su conducción, igualmente se comprometen las conclusiones sobre la verdad de ese estudio.

Es de anotar que este estudio fue hecho en pacientes que habían tenido cáncer de seno y por lo tanto el riesgo es diferente que el de una paciente sana que nunca ha tenido cáncer y se expone a tratamiento hormonal

Bernardo Moreno Escallón MD
Ginecólogo Epidemiólogo
Fundación Santa fe de Bogotá
bernardo.moreno@ama.com.co