Tratamiento de Hepatitis B

Nuevas Guías para una Terapia Futura

La infección crónica con el virus de la hepatitis B (VHB) ocurre frecuentemente en el mundo. En el ámbito mundial, aproximadamente 400 millones de personas se infectaron con el VHB en el año 2000 y, de ellos, aproximadamente 1,25 millones en los Estados Unidos (1).

En este país, la infección por VHB es responsable del 5 al 10% de todas las causas de enfermedad hepática crónica y de 200 casos de hepatitis fulminante por año, aproximadamente.

La hepatitis B es la mayor causa de morbilidad y mortalidad cuando progresa a cirrosis o carcinoma hepatocelular.

La meta de la terapia es detener la progresión de la injuria hepática, suprimiendo la replicación viral y eliminando la infección. Cuando se obtiene una pérdida sostenida del AgHBe y del ADN-VHB, se logra una remisión bioquímica, clínica e histológica. El mutante del precore VHB requiere una mención en particular.

El mutante del precore VHB no tiene la capacidad de generar AgHBe; por lo tanto, los sujetos infectados con este mutante son AgHBe y anti Hbe negativos, aunque sean ADN-VHB positivos. En estos casos, la finalidad de la terapia es eliminar la replicación viral e inducir un estado ADN-VHB negativo.

Todos los sujetos infectados con VHB con replicación activa deben ser tratados, excepto cuando exista alguna contraindicación para el tratamiento.

Aún si existe evidencia mínima de inflamación hepática, la presencia de viremia persistente predice enfermedad hepática en el futuro.

Las indicaciones de terapia son (2):

• AgHBe y ADN-VHB detectables, al menos, por 6 meses
• Niveles séricos de ALT aumentados
• Biopsia hepática que muestre inflamación crónica

La biopsia hepática no es un requisito absoluto, pero puede ser útil.

Una vez iniciado el tratamiento, se requiere monitorizar al paciente con controles mensuales donde se evalúan ADN-VHB, AgHBe, anti Hbe y niveles de ALT. El método preferido para analizar el ADN-VHB es la prueba de hibridización líquida. La reacción en cadena de la polimerasa es muy sensible y puede detectar VHB inclusive en sujetos con remisión clínica completa de la infección por VHB.

Medicamentos para el Tratamiento de Infección Crónica por VHB(3)

1. Interferon alfa
2. Agentes antivirales o análogos de los nucleósidos
3. Terapia inmunomoduladora

• Primero, Inespecíficos para el VHB
• Segundo, Timosina
• Tercero, Interleucina-2
• Cuarto, Interleucina-12
• Quinto, Levamisole
• Sexto, Específicos para el VHB
• Séptimo, Vacuna péptido pre-S o S
• Octavo, Vacuna de epítope linfocítico citotóxico
• Noveno, Vacuna ADN

Interferon a

El interferón alfa –2b fue aprobado en 1992 para el tratamiento de la infección crónica por VHB.

La dosis recomendada es de 5 millones de unidades inyectadas por vía subcutánea cada día por 16 semanas o 10 millones de unidades inyectadas por vía subcutánea tres veces a la semana por 16 semanas.

En dos tercios de los pacientes tratados, se observa una elevación transitoria de la ALT, usualmente entre las semanas 4ª, 12 o después de descontinuar la terapia. S

e cree que la elevación transitoria es el resultado de un aclaramiento de los hepatocitos infectados por VHB, reacción mediada inmunológicamente.

El interferón es útil en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. La adición de un iniciador por 6 semanas antes de iniciar el interferón no mostró una tasa de remisión más alta (4). El uso de prednisona en el tratamiento de la hepatitis por VHB no es alentador.

La Tabla 1 resume los resultados de la referencia 4.

Tabla 1. Resultados del uso del interferón.

Un metaanálisis de 16 estudios clínicos aleatorizados (5) ha demostrado que un 33% de los pacientes tratados hacen indetectable el Ag Hbe y 32% pierden el ADN-VHB. Estas tasas son comparativamente favorables a los controles, que mostraron una pérdida de los marcadores virales en sólo un 12 y 17%, respectivamente (p<0,001). En general, se logra una respuesta sostenida del 30 al 40%, posterior al tratamiento con interferón.

Los beneficios a largo plazo (prevención de la cirrosis o supervivencia aumentada) no han sido estudiados en forma adecuada.

Un estudio limitado a 103 pacientes tratados con interferón mostró una tasa de supervivencia del 95% a los 5 años, en sujetos con remisión sostenida, y, menos del 50%, en los pacientes que no obtuvieron remisión con el tratamiento (6).

Los efectos secundarios del interferón son bien conocidos: fiebre, malestar general, mialgias, granulocitopenia y trombocitopenia. En menos del 5% de los pacientes, se observan supresión tiroidea y efectos psiquiátricos significativos. Si los efectos secundarios son realmente serios, las dosis de interferón deben ser modificadas o, en casos raros, suspendidas permanentemente.

Los pacientes con cirrosis pueden recibir tratamiento con interferón, pero con precaución y un seguimiento frecuente, ya que se puede presentar descompensación por exacerbación del VHB.

Los factores que predicen una respuesta favorable al tratamiento con interferón son (3):

• ADN-VHB menor de 200 pg/ml
• Niveles elevados de ALT sérica (mayor de 100 IU/ml)
• Evidencia de proceso necroinflamatorio en el hígado
• Otros factores favorables son: género femenino, ausencia de inmunosupresión, duración corta de la infección por VHB, transmisión horizontal e infección silvestre (Ag HBe positiva).

Análogos de Nucleósidos (3)

Primera generación. Vidarabine, Aciclovir, Gan – ciclovir, Zidovudine, Ribavirin, Didanosine, Zal – citabine.

Segunda generación. Fialuridine (FIAU), Lamivudine, Famciclovir, Lobucavir, Adefovir (análogo de nucleótidos), BMS 200475, Emtricitabine.

Los agentes de primera generación no fueron exitosos en el tratamiento de la infección crónica por VHB. De los de segunda generación, FIAU causó severa disfunción mitocondrial en aquellos sujetos tratados por más de dos meses (7).

Lamivudine

Obtuvo la licencia inicialmente para el tratamiento de VIH; en 1998, fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la infección crónica por VHB. Es manufacturada por Glaxo Wellcome con el nombre de EPIVIR, en preparación oral. Se recomienda una sola dosis de 100 mg al día por 1 año, al menos.

Sin embargo, parece razonable continuar el tratamiento hasta que se documente la seroconversión del AgHbe. Lamivudine disminuye la replicación en forma competitiva, inhibiendo la transcriptasa reversa viral y terminando la extensión de la cadena de ADN proviral.

Los hallazgos de los estudios clínicos (8, 9) se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Hallazgos de los estudios clínicos de Lamivudine.

*HAI: índice de actividad histológica (necrosis periportal y formación de puentes, degeneración intralobular y necrosis focal, inflamación portal y fibrosis o cirrosis).

Adicionalmente,estudios clínicos en sujetos asiáticos infectados con VHB y en pacientes infectados con el VHB mutante del precore han respondido de una manera similar a la descrita en la tabla anterior (10). Estas poblaciones no han tenido una respuesta al tratamiento con interferón.

Mutante YMMD de Lamivudine

El YMDD es un dominio de alta conservación de la transcriptasa reversa y es requerido para la activación de la polimerasa. El tratamiento a largo plazo con lamivudine induce resistencia a la droga por mutación del locus YMDD. La tasa de mutación del YMDD está en el rango de 16 y 32%, después de 1 año de tratamiento con lamivudine, y se aumenta a 40% después de dos años y al 50% a los tres años. Se han caracterizado varios tipos de mutación, pero la mejor descrita es la de la substitución de valina o isoleucina por metionina en el residuo 552 (M552V) y la substitución de metionina por leucina en la posición 528. Existen otras mutaciones en los residuos 501 y 515, pero su significancia clínica no se conoce. También se han descrito mutaciones del locus YVDD y del YIDD (11-12).

Estado de Otros Análogos de Nucleósidos

Tabla 3. Otros análogos de nucleósidos.

Terapia Inmunomoduladora y Combinada

En algunos estudios,el tratamiento con timosina por 6 a 12 meses se asoció con un incremento en la respuesta sostenida (13 – 14), pero los resultados no fueron confirmados por otros estudios (15 – 16). La mutación del VHB ha sido reportada después del tratamiento con timosina (17). Otros inmunomoduladores como las vacunas terapéuticas para la infección por VHB han mostrado inicialmente ser promisorios; se necesitan estudios clínicos para evaluar el beneficio de este tipo de tratamientos.

Se ha intentado la combinación de interferón con análogos de nucleósidos, pero con resultados conflictivos. Es probable que otros regímenes, incluyendo la terapia inmunomoduladora y los análogos de nucleósidos, puedan dar una respuesta efectiva. Los interferones con polietilenglicol pueden también permitir nuevos avances en la terapéutica de la infección crónica por VHB.

Tratamiento de la Hepatitis B Posterior al Trasplante de Hígado

La enfermedad por VHB es la causa de menos del 10% de todos los trasplantes hepáticos en los Estados Unidos. Antes del tratamiento con HBIG y lamivudine, se observaba una recurrencia de VHB en más del 90% de los nuevos trasplantados. Con este régimen biconjugado, las tasas de recurrencia se han disminuido a menos del 10%, convirtiendo el retorno de la enfermedad por VHB en un problema clínico muy raro. Sin embargo, estos son pacientes que adquieren el VHB después de ser trasplantados o por efecto de “rompimiento “(breakthrough ) mientras reciben tratamiento biconjugado con HBIG y la mivudine. Debido a la inmunosupresión, se puede esperar resistencia a lamivudine en aproximadamente el 50% de los casos. En los casos de “rompimiento”, se debe considerar el uso de adefovir.

Conclusiones

La hepatitis crónica tipo B debe ser tratada para evitar la morbilidad y mortalidad asociada con los estados tardíos de la enfermedad. Algunos expertos en el campo precisan el uso de interferón en pacientes con una buena probabilidad de respuesta (no cirílicos, AgHBe-postivos, infectados horizontalmente, con ALT anormales y niveles bajos de ADN VHB). Si el paciente no seroconvierte a anti-Hbe, se puede utilizar la lamivudine en una etapa más tardía. El tratamiento inicial con lamivudine se reserva en pacientes que no tienen las características favorables descritas anteriormente para el tratamiento con interferón, particularmente en sujetos infectados con el mutante de precore VHB o quienes fueron infectados en el momento del nacimiento. La lamivudine se debe continuar en forma indefinida en los pacientes que no seroconvierten por el riesgo de descompensación si la terapia se suspende mientras el virus se continúa replicando.

Referencias

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Bibliografías

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• 17Tang JH., Yeh Ch.T., Chen TCh. Emergence of an S gene mutant during thymosin á 1 therapy in a patient with chronic hepatitis B. J Infect Dis 1998; 178: 866-9.