Cambios en la Morfología y Función del Intestino por Radioterapia Pélvica: Discusión

Los resultados de este estudio confirman que la RP, induce un cambio agudo (principalmente funcional) en la mucosa del intestino delgado que se asoció con un impacto negativo en el estado nutricional. La alta susceptibilidad del intestino delgado a la radiación, ha sido mencionada en la literatura,(20-21) pero los mecanismos involucrados no han sido aclarados.

Este daño intestinal se traduce en síntomas clínicos (diarrea) y cambios funcionales (aumento de permeabilidad y disminución del TTI). Los cambios observados podrían deberse no sólo a que pequeñas dosis de radiación externa alteran directamente el intestino (incluso en sitios alejados del campo de radiación), sino que también hay otros mecanismos (inmunológicos, peroxidativos) estimulados por la radiación.

No es fácil establecer con exactitud los sitios del intestino delgado que se afectan más por la RP; se asume que es el íleon por su cercanía al campo de radiación, pero este sitio es de difícil acceso para tomar biopsias que demuestren el daño histológico.

Este estudio apoya las evidencias de que sectores alejados del blanco de radiación (el yeyuno, por ejemplo) se afectan.(22-23) .

En la práctica clínica, se ven pacientes con gran compromiso del intestino delgado aunque solamente hayan sido irradiadas en la región pélvica y también a pesar de las precauciones utilizadas para evitar daños a órganos cercanos a la estructura irradiada (protecciones de plomo, técnicas sofisticadas para la planificación y administración de la RP (tomografía), fraccionamiento de la dosis en varios campos y utilización de aceleradores de alta energía).(24-62)

Mediante dosimetría se calculó aproximadamente la dosis de radiación que llega a la zona del ángulo de Treitz; ésta es de 2 Gy por los cuatro campos, lo que corresponde a la dosis de radioterapia que recibe el campo de RP en un día.

Cambios histológicos

Morfología y morfometría: el daño histológico post RP corresponde a una alteración morfológica leve, difusa e inespecífica consistente en el desordenamiento de la arquitectura intestinal, sin cambios en la celularidad de la lámina propia ni en los LIE.

El principal cambio fue el desordenamiento, fusión y bifurcación de vellosidades y criptas. Aunque esta característica no es considerada patológica y puede encontrarse en el tejido normal del duodeno; se destaca que no se presentó en ninguna de las biopsias pre RP, pero sí en varias de las biopsias tomadas después.

Entre los hallazgos morfométricos post RP, se subraya el aumento en la profundidad de las criptas; lo que sugiere la aceleración en la génesis de nuevas células para el repoblamiento, como mecanismo de defensa.(7-25)

En consecuencia, la relación C/V fue menor de 1/3 (la normal es mayor o igual a 1/3) en un porcentaje alto de pacientes después del tratamiento (63,6%). El espesor total de la mucosa se preservó; pues, pese a que las vellosidades resultaron ligeramente más cortas, éstas se observaron cualitativamente iguales o incluso más largas que en la primera biopsia; y por otra parte, el aumento significativo en el espesor de las criptas, compensaría esa disminución en la altura de las vellosidades.

A pesar de que la literatura menciona que los cambios agudos son transitorios y reversibles,(26-27) no se puede descartar su contribución en las manifestaciones de enteritis actínica a largo plazo.

CD25: El número de células que expresaron el receptor de la IL 2 (CD25) observadas tanto pre como post RP fue mínimo (1 hasta 6 por biopsia), y el número de células inmunológicas presentes en la lámina propia es considerablemente superior.

A partir de este hallazgo, no es posible confirmar la participación de una activación inmunológica en el daño intestinal. Este resultado podría deberse por una parte a que las biopsias estaban en un sitio alejado del campo de radiación, y por otra, al número pequeño de la muestra (7 casos).

Sin embargo, según la literatura, una de las consecuencias de la activación de células del sistema inmune intestinal es la proliferación aumentada de las células de la cripta, y su hiperplasia es el evento más inmediato después de la activación de las células T.(10-12)

Aquí se demostró un aumento en la profundidad de las criptas, y aunque no se puede asegurar la mediación inmunológica, tampoco debería descartarse. Es importante recordar investigaciones previas que sugieren que la activación linfocitaria podría contribuir a la cronicidad de la lesión intestinal por la hipersensibilidad con que se “marca” la mucosa luego de una activación inmunológica.(28,29)

Metalotioneína: varios estudios confirman que la MT es una proteína que actúa como atrapadora de radicales libres, principalmente el hidroxilo (OH. ). La radiación puede inducir la producción de OH. y la expresión de MT como un mecanismo de defensa.(31-34)

Está demostrado que las radiaciones provocan daño y muerte celular a través de la generación de radicales libres y la peroxidación secundaria de estructuras celulares.(35-36) Se ha demostrado además que el efecto citotóxico también deriva de la liberación de mediadores (metabolitos de araquidonato, radicales de oxígeno y citoquinas) producidos a partir de la respuesta inmune desencadenada por una agresión (radiación), contribuyendo inespecíficamente al daño local.(37)

En el presente estudio, se observa un aumento post RP (no significativo) de la expresión de MT en la lámina propia, confirmando lo que afirma la literatura.(39) Se sugiere entonces que hay reacciones de peroxidación, productoras de un estrés oxidativo que participarían en la alteración de la mucosa intestinal por radioterapia.

El hecho de que la lámina propia haya sido el compartimiento con aumento de la expresión de la proteína podría atribuirse a que ésta conservaría la marca por un tiempo mayor (mantiene activa la inducción de la MT producida por la dosis acumulativa de radioterapia), a diferencia del epitelio, el cual se regenera rápidamente.

Debe tenerse presente que una de las limita-ciones de este método, es que la MT es inducible por una multitud de sustancias y condiciones diferentes a la presencia de radicales libres (iones metálicos, hormonas, catecolaminas, facto-res de crecimiento, agentes inflamatorios y citoquinas, vitaminas, antibióticos, agentes citotóxicos, condiciones productoras de estrés, inflamación y ayuno).(31-33)

Otra limitación, es la lejanía del ángulo de Treitz al campo de radiación. De las seis pacientes que tenían un aumento de la MT post RP, cinco tuvieron diarrea, lo que indica una fuerte asociación entre el estrés oxidativo y las alteraciones funcionales del intestino.

Cambios funcionales

Permeabilidad intestinal: el estudio permitió evidenciar que la RP produce alteraciones en la barrera intestinal. La permeabilidad de la mucosa del intestino a macromoléculas (lactulosa) aumentó significativamente luego del tratamiento, tal como lo describe la literatura.(20,39,40)

El test de L/M, por ser un método que da cuenta del estado global de la mucosa (incluye el íleon que está dentro de la zona de radiación), y no de un punto en particular (ángulo de Treitz), pone de manifiesto la existencia de alteraciones en la mucosa intestinal, responsables de una posible lesión de las “tightjunctions”.

Esta lesión provoca una “apertura” anormal en el epitelio intestinal que permitiría el paso de antígenos provenientes de la dieta y también de bacterias (translocación bacteriana), generando reacciones inmunológicas y metabólicas que han sido descritas previamente.(41-44)

En animales se ha demostrado esta secuencia de eventos;(45) sin embargo, en humanos no se ha logrado comprobar totalmente. No se detectó un aumento en la excreción de manitol, esto señalaría que no hubo una reducción en la superficie de absorción del intestino. No hubo correlaciones entre la permeabilidad y el TTI, ni entre ésta y las variables del estado nutricional.

Tiempo de tránsito intestinal: la disminución en el TTI reflejaría una alteración en la motilidad y en la peristalsis del intestino, y confirmaría lo hallado por varios autores.(20, 24, 46-47)

Además, los radicales libres, entre otros factores, tendrían la facultad de estimular las contracciones migratorias gigantes (GMC).(46) El aceleramiento del TTI contribuye a la alta incidencia de diarrea observada durante el curso de la RP, verificando los estudios.(23)

Sintomatología Gastrointestinal: los cambios de la mucosa intestinal fueron corroborados clínicamente por la sintomatología gastrointestinal hallada (84% de las pacientes), siendo la diarrea el principal síntoma seguido por disconfort, dolor abdominal y náuseas; datos concordantes con hallazgos previos.(20-21, 24-25, 48)

Sin embargo, se debe señalar que la diarrea fue leve y que respondía positivamente a medidas habituales (disminución de la fibra y la lactosa y la prescripción de loperamida). En este estudio no se evaluó la malabsorción de grasas, que ha sido demostrada en otros estudios,(21, 25, 38) por tanto no se pudo establecer su relación con los episodios diarreicos ni con el deterioro nutricional. Se destacó la sintomatología urológica, dado que este sistema está ubicado dentro del campo de la RP.(49-50)

Cambios nutricionales y de gasto energético

Estado nutricional: el principal impacto del daño intestinal por la RP fue el compromiso del compartimiento magro, el cual disminuyó en un Kg en un lapso relativamente corto (cinco semanas). La disminución de la MLG no se correlacionó con ninguno de los cambios morfológicos o funcionales, pero este hecho no descarta que estén relacionados.

Este patrón de deterioro del estado nutricional no solamente se puede atribuir a la menor ingesta de nutrientes, a la intolerancia o rechazo de alimentos y/o nutrientes, a la pérdida de estos por la diarrea y a la disminución en la capacidad absortiva (por aceleramiento del TTI, que hace que el intestino tenga un menor periodo de tiempo disponible para la absorción de nutrientes) y enzimática del intestino; sino que probablemente también es una respuesta sistémica a una agresión como la radioterapia, donde la manifestación principal es el compromiso del compartimiento magro como sucede en otras entidades clínicas (sepsis, estrés metabólico, falla multiorgánica, trauma, entre otras.(51-53)

Al disminuir el compartimiento magro hay un aumento del compartimiento graso que se manifiesta porcentualmente, esta situación se puede homologar a la “obesidad del pobre” o a la recuperación de sujetos desnutridos, cuyos factores funcionales no han sido aclarados.

Al igual que en otras patologías, los parámetros de densitometría o los clásicos de antropometría no contribuyen a aclarar el riesgo nutricional de los pacientes. Como se ha demostrado previamente, la EGS sigue siendo la que más se correlaciona con la situación clínica de cada paciente y la que permite detectar aquellos que están en riesgo, pues como se observa en este estudio la desnutrición moderada o riesgo de desnutrición casi se dobló al cabo de la RT (de 26% pasó a 42%).

El RTL como indicador del estado nutricional no es útil, ya que su depleción, junto con la leucopenia se podría atribuir a la radiación de la médula ósea que estaba ubicada dentro del campo de RP y no a una afección del estado nutricional.

La relación más fuerte entre el cambio gastrointestinal post RP y el deterioro del estado nutricional fue la aparición de diarrea. La diarrea se comportó como un factor agravante en el menoscabo del estado nutricional, puesto que se asoció con una mayor disminución de la MLG, y de mayores disminuciones también, en los otros parámetros del estado nutricional.

Gasto energético: La RP no generó hipermetabolismo y es esperable que no todas las patologías neoplásicas lo impongan.(54-55) La tendencia a la disminución en el GER puede ser explicada por el decrecimiento en la masa metabólicamente activa (MLG) y en la ingesta dietaria.

El GER corregido por masa magra tampoco cambió significativamente después de completada la RP. El GET disminuyó significativamente después de la RT. Este hecho se explica por la reducción adaptativa en la actividad física de este grupo de pacientes.

Otros Aspectos

Entre los factores predisponentes o agravantes para la enteritis actínica, se destaca la presencia de cirugías previas.(25, 56-57) En concordancia con investigaciones anteriores en este estudio no se encontró un efecto importante de la cirugía previa (ginecológica, y como parte del tratamiento oncológico) sobre el grado de afección del intestino delgado por RP.(58-61)

Las pacientes con cirugía relativamente reciente, no se comportaron diferente a aquellas sin este antecedente frente a los parámetros estudiados. Sin embargo, el grupo de pacientes que tenía cirugía previa presentó mayor pérdida de peso y de masa magra (cambio no significativo).

Varios autores que han estudiado la apoptosis (muerte celular programada) inducida por radioterapia en la mucosa intestinal, han comprobado este fenómeno en animales.(63) Se sabe que ésta juega un papel en el proceso homeostático de las células stem de las criptas y que muy pequeñas dosis de radiación elevan los niveles de apoptosis rápidamente, poniendo en marcha simultáneamente mecanismos de regeneración.(64)

“Todas” las dosis de radiación promueven cambios rápidos en la proliferación de células stem de la cripta lo cual sugiere que la detección de la apoptosis (aún pequeños niveles tales como una apoptosis por cripta) es eficiente y tiene consecuencias rápidas.

Actualmente es posible detectar apoptosis en muestras histológicas (ensayo del túnel por inmunofluorescencia). Sería de gran valor incluir este ensayo en estudios futuros, dada su gran sensibilidad para detectar cambios con mínimas dosis de radiación, y especialmente si hay hallazgos que confirmen la proliferación aumentada de las criptas (como en este estudio) porque la apoptosis jugaría un papel importante en este tejido en términos de su homeostasis y su protección.

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