Otras Mutaciones Responsables de la Neoplasia Endocrina Múltiple de Tipo 1
Los estudios han apuntado a dar como posible causa mutaciones en ciertos genes reguladores del ciclo celular, especialmente en los genes inhibitorios de las cinasas dependientes de ciclina (Cyclin- Dependent Kinase Inhibitors, CDKI). Éstas son fundamentales para la proliferación celular, al promover la entrada de la célula a la fase G1 y la transición G1 a S (37). Entre los inhibidores de estas cinasas, encontramos la familia INK4, constituida por p16, p15, p18, p19 (p16Ink4a, p15Ink4b, p18Ink4c, y p19Ink4d), y la familia Cip/Kip, constituida por p21, p27 y p57 (p21Cip1, p27Kip1, y p57Kip2) (37).
Los ratones con mutaciones germinales en CDKN1B (p27) tienen predisposición al desarrollo de tumores endocrinos y fenotípicamente expresan características de la neoplasia endocrina múltiple de tipos 1 y 2 (38). En humanos, se han reportado pocos casos de mutaciones germinales en el gen CDKN1B en pacientes con fenotipo de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (35, 39). Marinoni et al. reportaron seis casos de mutaciones en el gen CDKN1B en pacientes con fenotipos de pseudoneoplasia endocrina múltiple, y negativos para mutaciones en MEN1 o RET (40). Aunque la presencia de esta mutación es rara, se ha considerado como causante de una nueva forma de neoplasia endocrina múltiple llamada neoplasia endocrina múltiple de tipo 4, cuyas características clínicas aún están por definirse debido al pequeño número de casos (41).
Agarwal et al. seleccionaron 196 casos de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 en los que no se hubiese identificado mutación en MEN1, y analizaron cada uno de los siete genes para CDKI. Obtuvieron como resultado 7 probables mutaciones en 4 de los genes (p15, p18, p21 y p27), que podrían ser causa de la enfermedad y otros síndromes relacionados; sin embargo, las frecuencias de estas mutaciones siguen siendo muy bajas y oscilan entre 0,5 y 1,5%, y su importancia en la clínica está aún por definirse (37).
El gen de supresión tumoral AIP (Hydrocarbon receptor-Interacting Protein) ha sido recientemente identificado como un posible responsable de 15 a 30% de los casos de adenomas pituitarios familiares aislados; sin embargo, aunque se ha intentado detectar su mutación en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, no hay casos reportados (38).
Estudio de Mutaciones para Menina 1
Se recomienda realizar un análisis de mutación para el gen MEN1 cuando se presente un sujeto con dos o más neoplasias endocrinas relacionadas con la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, cuando un sujeto haga parte de un grupo familiar afectado por dicha enfermedad, y cuando existan neoplasias endocrinas en dos o más miembros de la familia que hagan parte de su espectro, como el hiperparatiroidismo familiar.
Sin embargo, en la actualidad existe gran limitación de datos sobre el alcance real de la secuenciación de los genes implicados en el cáncer endocrino y no endocrino. Se desconoce lo siguiente:
• el número de sujetos con neoplasias endocrinas aparentemente esporádicas, que portan una mutación germinal potencialmente heredable; este fenómeno se ha reconocido ampliamente en el síndrome paraganglioma/feocromocitoma (42);
• la frecuencia con que se presenta una mutación germinal de novo;
• la sensibilidad necesaria para detectar una mutación en una población dada, la especificidad de las pruebas, y los falsos positivos y negativos de las diferentes técnicas de secuenciación (43);
• el porcentaje de distribución de las mutaciones responsables del hiperparatiroidismo familiar primario y de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; por ejemplo, no se sabe cuántos sujetos podrían ser portadores de una mutación MEN1, CASR, HRTP2, y cuál estudio sería más costo efectivo;
• cuáles variantes confieren mayor riesgo de aparición de neoplasias y cáncer en un sujeto o grupo familiar afectado, y la contribución de las variantes polimórficas a la expresión de la enfermedad en las formas sutiles, que podría ser el caso familiar 1;
• la contribución de la epigenética en la expresión de la enfermedad.
Recomendaciones
Los avances genéticos y la aplicación de la tecnología genética han modificado ostensiblemente el enfoque de las enfermedades oncológicas y no oncológicas, desde el punto de vista de prevención, promoción, diagnóstico, pronóstico, tratamiento y la misma investigación; estos dos casos son ilustrativos de cómo la alteración de un mismo gen puede generar diferentes enfermedades benignas y malignas, con abordajes médico-quirúrgicos simples o complejos, y seguimientos clínicos, hormonales y radiológicos convencionales o muy especializados.
Para poder establecer un diagnóstico adecuado en los síndromes heredofamiliares, es necesario realizar una historia clínica completa, en la que se incluyan con detalle los antecedentes familiares.
Se recomienda investigar la presencia de mutaciones del MEN1 en pacientes con hiperparatiroidismo a temprana edad, con hiperplasia de múltiples glándulas paratiroideas, con presencia de tumores relacionados con neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, coexistentes o en el pasado o en un familiar (27).
Una vez se identifique la mutación genética, se debe brindar la asesoría genética correspondiente al sujeto portador; se debe buscar la mutación en los familiares en primer grado del caso índice. El análisis de ADN para MEN1 beneficia a todos los familiares enfermos y asintomáticos, incluso en la niñez (44).
Es necesario conocer el espectro clínico de esta enfermedad y tratar de hacer una correlación genotipo-fenotipo en la medida que sea posible, para plantear una propuesta diagnóstica, quirúrgica y de seguimiento a largo plazo.
La detección de mutaciones en el gen MEN1 en pacientes con hiperparatiroidismo primario aislado, es importante porque el tratamiento quirúrgico difiere en estos pacientes y, además, se deben investigar otros tumores relacionados con dicho gen.
En el análisis de las mutaciones del MEN1, un resultado negativo no descarta la enfermedad. En este caso, para los individuos con 50% de riesgo (con un familiar en primer grado con diagnóstico de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1) se recomienda la evaluación clínica y bioquímica rutinarias, y una nueva tamización años más tarde, en la que se espera un análisis de nuevas mutaciones (44). En el caso puntual del hiperparatiroidismo, se puede hacer un análisis de otros genes involucrados en la enfermedad familiar.
Se requiere un trabajo multidisciplinario y de colaboración entre todas las especialidades clínicas y de investigación, para conocer el impacto en la población de la carga genética en estas enfermedades (45).
Debemos familiarizarnos con los diferentes estudios genéticos y, a la vez, promocionarlos y conocer sus alcances y sus debilidades en la práctica clínica.
Mutation of the Menin Gen: From Isolated Familial Hyperparathyroidism to the Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome Type 1
Abstract
Menin is a tumor suppressor protein, encoded by the MEN1 gene, whose mutation can generate neoplastic disease in multiple tissues of the human body, which for generations can manifest as familial syndromes. The mutation generates a spectrum of diseases ranging from familial isolated hyperparathyroidism to multiple endocrine neoplasia type 1, characterized by neoplasm of parathyroid glands, anterior pituitary, endocrine pancreas and duodenum, among others.
We present two cases of patients with endocrine neoplastic disease secondary to menin’s mutation. We review current information regarding its ethiopathogeny and its mechanism of carcinogenesis just recently understood. Additionally we review other mutations involved in the neoplastic syndromes exposed and present some final recommendations.
Key words: Menin; Multiple Endocrine Neoplasia; Hyperparathyroidism, Primary; Prolactinoma; Carcinoma, Neuroendocrine.
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Correspondencia:
LUCÍA BEATRIZ TABOADA
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Bogotá, Colombia
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