Cáncer Gástrico: Una Enfermedad Infecciosa, Quimioprevención
Se diseñó un índice histopatológico para evaluar la gravedad de las lesiones precancerosas en las biopsias gástricas, el cual reflejó fielmente el efecto de los tratamientos. Se demostró que el efecto protector de estar libre de la infección, reflejado en la disminución de dicho índice (indicación de mejoría), solamente se observaba a partir de los 6 años de seguimiento, después de los cuales este índice disminuía aceleradamente (3).
Esta curva exponencial del efecto benéfico es una función del cuadrado del número de años libres de infección. Esta curva es la imagen en espejo de la curva de carcinogénesis producida por el consumo de tabaco. Durante los primeros años después de iniciar el hábito de fumar no se observa incremento en la tasa de incidencia de cáncer pulmonar, pero más o menos a los 10 años, dicha tasa de incidencia sube aceleradamente. La lección es que en los programas de prevención de cáncer se necesitan varios años de observación para evaluar el efecto benéfico asociado a cualquier intervención.
Los Enigmas Geográficos
La International Agency for Research on Cancer (IARC) determinó en 1994 que la infección por H. pylori era una causa primaria del cáncer gástrico. Poco después se señaló la incongruencia de los mapas que muestran la distribución de ambas entidades. En África la prevalencia de la infección es casi universal, pero el cáncer gástrico es muy raro. A este fenómeno se lo llamó “el enigma africano” (4). En Colombia, la infección y el cáncer gástrico son muy frecuentes en las zonas andinas, pero en las costas Atlántica y Pacífica la infección es muy frecuente pero el cáncer gástrico es raro (5, 6). Este “enigma colombiano” está siendo estudiado.
Las tasas de incidencia del cáncer gástrico son 25 veces más altas en las montañas que en la costa Pacífica. La prevalencia de helmintiasis intestinal es mucho más alta en la costa que en la montaña. La respuesta inmunitaria a la infección con H. pylori es de tipo T ayudador (Th)-1 (pro-inflamatoria) en la montaña, pero de tipo Th2 (alérgica) en la costa. Esto se refleja en los niveles séricos de inmunoglobulina E, aproximadamente 5 a 6 veces más altos en los niños (y el doble en los adultos) de la costa que de la montaña (7). La densidad del infiltrado por eosinófilos en la mucosa gástrica infectada por H. pylori es aproximadamente 6 veces mayor en la costa Pacífica que en la montaña (8). Estos datos sugieren fuertemente que la infección por helmintos intestinales modifican la respuesta inmunitaria contra H. pylori y pueden disminuir el riesgo de cáncer asociado a la infección.
El Genoma del Helicobacter Pylori
La flora comensal es parte integral de nuestro organismo. Se estima que tenemos ~12 billones de células somáticas y germinales y ~13 billones de células bacterianas. Helicobacter pylori ha acompañado al hombre desde tiempos inmemoriales. Ambas especies emigraron juntas de África Central hace aproximadamente 60.000 años. En las momias del norte de Chile, con autopsias hechas por Gerszten y Allison, se recuperaron antígenos de Helicobacter en la materia fecal de 6 de las 35 momias estudiadas (9, 10). La antigüedad de dichas momias varía entre 800 y 3.000 años. Pero no se conoce bien si dichas cepas son idénticas a las actuales. Los estudios de genética molecular han propuesto que las cepas primitivas de H. pylori carecen de la isla cag de capacidad patógena, la cual ha sido adquirida con el correr de los siglos como una inserción genética (IS605) tomada de otras bacterias (11). Dicha inserción puede ser completa o incompleta. La inserción completa resulta en cepas más virulentas (cagA positivas) y posiblemente con mayor potencial carcinogénico.
Recientemente se ha descrito una técnica que permite identificar el ancestro de las cepas estudiadas. La técnica consiste en secuenciar siete genes constitutivos (llamados de housekeeping) que estarían más conservados a través del tiempo en las especies (12). Con esta técnica se puede identificar el origen ancestral de cepas europeas, africanas o asiáticas. Las cepas aisladas de las montañas andinas de Nariño son todas de origen europeo (13). Se especula que los inmigrantes asiáticos (hace ~12.000 años) tenían cepas asiáticas, pero con el correr de los siglos y la exposición a cepas europeas, las últimas predominaron (14). Las cepas aisladas de Tumaco, en la costa del Pacífico, son heterogéneas: ~70% tienen origen africano y ~30% tienen origen europeo. Las cepas africanas son menos virulentas. Esto podría contribuir a explicar los enigmas geográficos de África y de Colombia.
Mecanismos de Carcinogénesis
No se sabe cómo la infección por H. pylori causa cáncer de estómago. Algunos investigadores proponen que el mecanismo está basado en la inactivación epigenética de genes represivos en las células epiteliales gástricas. Un ejemplo es el gen llamado Reprimo, que interviene en el ciclo celular y que se encuentra frecuentemente metilado en la sangre de pacientes con cáncer gástrico (15). En un estudio en Nariño, encontramos que los pacientes de la montaña tienen un mayor nivel de metilación del gen Reprimo en la mucosa gástrica que los pacientes de la costa (16).
Otra hipótesis de carcinogénesis por H. pylori propone que la infección induce daño al ADN por enzimas oncogénicas como la sintetasa inducible de óxido nítrico y la espermino-oxidasa. Ambas enzimas son inducidas en macrófagos y en células epiteliales en mayor nivel por cepas de H. pylori de pacientes de las montañas andinas que por cepas de la costa Pacífica (17).
¿Una nueva epidemia?
La tendencia al descenso de las tasas de cáncer gástrico se ha visto interrumpida recientemente en personas relativamente jóvenes. Un aumento de las tasas se descubrió primero en España. El Registro de Cáncer Poblacional (sic.) de Zaragoza mostró un aumento de la incidencia de cáncer gástrico en personas nacidas después de 1930 (18).
En los Estados Unidos, los registros de población del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) del National Cancer Institute mostraron que las tasas de incidencia de cáncer gástrico en personas mayores de 40 años seguían bajando entre 1977 y 2002. Pero la tasa aumentó en ese período en personas entre 25 y 40 años de edad (19). Los mismos datos de los Estados Unidos muestran que la nueva epidemia se observa más intensamente en el cuerpo gástrico (20).
Un estudio sobre la tendencia secular del cáncer gástrico en seis países europeos mostró que las tasas en personas nacidas después de 1930 han aumentado en Escocia y Francia pero también, aunque menos acentuadamente, en Alemania, Holanda, España y Suecia (21).
El Registro Poblacional (sic.) de Cáncer de Cali también está registrando un aumento en la incidencia de cáncer gástrico en personas menores de 50 años desde ~1980 (Luis Eduardo Bravo, comunicación personal, 2011). Las causas de esta nueva epidemia son desconocidas. Se especula que el abuso de antiácidos e inhibidores de la bomba de protones, que hace que la infección por H. pylori produzca más daño en el cuerpo gástrico, pueda estar relacionada con el aumento de las tasas en esa porción del estómago. Pero esta observación no se puede usar para explicar por qué la epidemia se ve especialmente en gente joven.
Epílogo
A pesar de la tendencia universal, observada en décadas recientes, de las tasas de cáncer gástrico al descenso, la enfermedad todavía representa una gran carga social en Colombia y en muchos otros países. La mayor parte de los casos se descubre en un estadio avanzado cuando el pronóstico es malo. La estrategia apropiada para controlar la enfermedad es la prevención, facilitada por un prolongado proceso precanceroso. Aunque la Organización Mundial de la Salud ha determinado que la infección por H. pylori es la causa primaria de la enfermedad, la gran mayoría de personas infectadas nunca desarrollan cáncer. Múltiples factores modulan el resultado de la infección. En Colombia el cáncer gástrico es raro en las costas a pesar de que la infección es casi universal. Recientemente se ha observado un aumento de las tasas de cáncer gástrico en personas menores de 50 años. Las causas de este fenómeno son desconocidas.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido hecho en colaboración con Blanca Piazuelo de Vanderbilt University, y financiado principalmente por el Program Project No. PO1 CA028842 del National Cancer Institute de los Estados Unidos.
Gastric Cancer: an Infectious Disease
Abstract
Gastric cancer is the first cause of cancer mortality in Colombia. The majority of cases are diagnosed when the malignant cells have already invaded the muscularis, which translates into a five year survival rate of less than 20%. Invasive cancer is preceded by a prolonged precancerous process resulting from Helicobacter pylori infection that starts in childhood. Subsequent stages include multifocal atrophy of the glands, intestinal metaplasia, and dysplasia. In patients with the diagnosis of intestinal metaplasia one should evaluate the extent of the lesion as well as the degree of differentiation in order to determine adequate management. Although gastric cancer incidence rates have been diminishing in the last decades, just recently an increment of unknown cause has been detected in young persons.
Key words: stomach; stomach neoplasms; Helicobacter pylori; etiology; chemoprevention; prognosis.
Referencias
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