Inestabilidad microsatelital

Los microsatélites STR (Simple Sequence Repeat, SSR o Short Tamden Repeat) son secuencias de ADN en las que un fragmento se repite de manera consecutiva, y se encuentran en regiones no codificantes del ADN.

La inestabilidad microsatelital se caracteriza por una expansión o contracción anormal de estos microsatélites en el tejido tumoral, pero no en el ADN de la mucosa colorrectal sana adyacente. Se produce por un defecto de la capacidad de reparar los errores cuando se hace una copia del ADN de células de pacientes con mutación en los genes reparadores (mutación germinal) o hipermeti­lación del promotor del gen MLH1 (cambios somáticos en el gen) 11. La inestabilidad microsatelital se encuentra en 90 % de los tumores en pacientes con síndrome de Lynch y en 12 a 20 % de aquellos con cáncer colorrectal esporádico asociado a hipermetilación somática en el promotor del gen MLH1 11,12.

Presentación clínica

El cáncer colorrectal es la expresión fenotípica mas co­nocida del síndrome de Lynch. Se estima que el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal a lo largo de la vida en los portadores de esta mutación es de 50 a 80 %; lo siguen el riesgo de cáncer de endometrio (40 a 60 %) y el de cáncer en otros órganos, que va a depender del tipo de gen reparador del ADN que esté mutado 16.

Frecuentemente, el cáncer colorrectal en casos de síndrome de Lynch se diagnostica antes de los 50 años de edad, más específicamente entre los 44 y los 61, más precozmente que el cáncer colorrectal esporádico que, en promedio, se diagnostica a los 69 años.

La carcinogénesis acelerada se debe a que la pro­gresión de adenoma a carcinoma es más rápida en el síndrome de Lynch; en promedio, el adenoma progresa a cáncer en 35 meses. En cambio, en el cáncer esporá­dico, la duración de esta progresión se estima en 10 a 15 años (tabla 1) 17,18.

Tabla 1. Edad promedio del diagnóstico de cáncer colorrectal
según la mutación en los genes reparadores de ADN

Otra característica fenotípica del síndrome de Lynch es la predilección de los tumores por el colon proximal al ángulo esplénico, reportada en 60 a 80 % de los casos 19. El desarrollo de cáncer colorrectal, sincrónico o meta­crónico, es otra característica importante del síndrome de Lynch 18. El riesgo acumulado de tumores metacró­nicos por cada 10 años de vida en estos individuos se calcula en 16 % a los 10 años y en 41 % a los 20 años, el cual es directamente proporcional a la aparición de nuevos cánceres en el mismo órgano y en otros órganos afectados según el gen mutado (tabla 2).

Tabla 2. Riesgo de tumores en órganos diferentes al colon,
según el gen reparador de ADN que ha mutado

Existen otras características histológicas propias del cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch, como la pobre diferenciación de las células tumorales, las células en anillo de sello, el infiltrado linfocitario, los tumores mucoproductores con abundantes acúmulos de mucina y la importante reacción desmoplásica, que permiten su diferenciación de tumores en el mismo estadio corres­pondientes al cáncer esporádico 19.

Otra de las características del síndrome de Lynch es el mayor riesgo de tumores malignos de origen diferente al colon debido al gen afectado, como el cáncer endometrial que se presenta en 18 a 60 % de las mujeres con mutación del MSH6, cuya edad promedio de diagnóstico es a los 50 años. Otra neoplasia asociada a este síndrome es el carcinoma gástrico, cuyo riesgo se calcula en 6 a 13 %, valor que puede variar cuando es endémico en la población, como ocurre en Corea del Norte, donde puede llegar al 30 % y supera al del cáncer de endometrio 19.

Existen otros subtipos del síndrome de carcinoma colorrectal hereditario no polipoide, como el síndrome de Muir-Torre, en el cual se asocia con carcinoma sebá­ceo y queratoacantoma, y el síndrome de Turcot, en el cual una neoplasia maligna del sistema nervioso central, como el glioblastoma, se presenta sincrónicamente con adenomas de colon; en ambos síndromes hay mutación de los genes reparadores del ADN. Menos clara es su asociación con el cáncer de mama y el pancreático, aunque algunos investigadores la han informado 19,20.

En 1990, el International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer se reunió para unificar conceptos y establecieron los “criterios diagnósticos de Ámsterdam I”, para facilitar la identi­ficación de los pacientes con riesgo de ser portadores de las mutaciones causantes del síndrome de Lynch. En 1999, a la luz de nuevos conocimientos sobre los mecanismos genéticos implicados y de la importancia de los tumores asociados no colorrectales, estos criterios se ampliaron y dieron lugar a los hoy llamados criterios de Ámsterdam II, con una sensibilidad de 22 % y una especificidad de 98 % para identificar los pacientes con síndrome de Lynch.

Se usa la nemotecnia “3-2-1” para estos criterios, la cual es: 3 o más familiares con cánceres asociados al síndrome de Lynch y uno de ellos con primer grado de consaguinidad con el afectado; 2 o más generaciones sucesivas afectadas; y 1 o más parientes con cáncer diagnosticado antes de los 50 años; además, que se haya descartado poliposis adenomatosa familiar en casos de cáncer colorrectal 19,21,22 (tabla 3).

Tabla 3. Criterios de Ámsterdam II para el diagnóstico de síndrome de cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis

Estudio genético

Se deben ofrecer pruebas genéticas, previa asesoría, a los pacientes: que cumplan con los criterios de Ámsterdam II o con los criterios revisados de Bethesda (Revised Bethesda Guidelines, National Cancer Institute). Si el paciente no satisface los criterios mencionados no se le debe recomendar ofrecer la realización de las pruebas genéticas; si hay inestabilidad microsatelital en pa­cientes menores de 50 años con tumores de colon, se les pueden ofrecer estas pruebas 21; jóvenes con cáncer asociado al síndrome de Lynch y pérdida de expresión de las proteínas reparadoras del ADN según la inmu­nohistoquímica; menores de 70 años con pérdida de expresión de proteínas reparadoras del ADN según la inmunohistoquímica; y mayores de 70 años con historia familiar sugestiva de síndrome de Lynch e importante inestabilidad microsatelital 23.

Cuando los estudios genéticos demuestren mutación en los genes asociados al síndrome de Lynch, el paciente debe recibir asesoría genética para evaluar el riesgo indi­vidual de otros tumores, según el gen afectado. De esta manera, puede confirmarse el diagnóstico de síndrome de Lynch y, posteriormente, identificarse familiares en riesgo de padecer el síndrome 11.