Melanoma Acral Lentiginoso, Alteraciones Genéticas o Diagnóstico Molecular

Con los avances en la biología molecular, se ha detectado la importancia de las mutaciones en el gen KIT para los melanomas acrales y mucosos, a diferencia de las mutaciones de los genes BRAF y n-RAS, que se asocian con melanomas por exposiciones intermitentes al sol y con el de extensión superficial 20.

La frecuencia de mutaciones del BRAF en el melanoma acral lentiginoso varió entre 9,5 y 23 %, en contraste con una mayor en melanomas por daño inducido por exposición solar crónica o en melanomas de otros subtipos histológicos 21,22. Las mutaciones de n-RAS estuvieron presentes en 0 a 47,7 % de los casos. Se encontraron bajas tasas de mutación de n-RAS en población japonesa y, las más altas, en población de Inglaterra y Escocia. No hubo diferencia en esta mutación con respecto a melanomas de otras localizaciones u otros subtipos histológicos 23.

La frecuencia de las mutaciones del gen c-kit es de 11 a 13 % en los melanomas acrales lentiginosos, es similar en tumores primarios y metastásicos, y en melanomas de mucosas, y es menor en los melanomas relacionados con exposición solar. La proteína KIT, analizada por inmunohistoquímica mediante el anticuerpo cd117, se expresó en 75 a 83 % de los casos de melanoma acral lentiginoso 24.

Existen otras mutaciones importantes, como la que produce alteración de la vía de CDK4, la cual se encuentra mal regulada en 90 % de los melanomas. El principal resultado de la activación de CDK4 es la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de la proteína del retinoblastoma que conduce a una transición del ciclo celular en la fase G1-S y, además, inhibe el envejecimiento celular y la apoptosis. Por esto se han desarrollado inhibidores de CDK4 con el fin, no solo de frenar el ciclo celular, sino de generar apoptosis en la célula cancerígena, generando una posibilidad terapéutica importante 25, 26.

Además, el melanoma acral lentiginoso presenta mutaciones específicas, como los focos de amplificación de la ciclina D1 (CCDN1), lo cual genera sobreexpresión del gen. Esto lo demostraron Ibrahim, et al., en una serie de casos en la que compararon melanomas acrales y no acrales, para establecer si eran positivos para la expresión de ciclina D1. Encontraron que 68 % de los acrales eran positivos, mientras que solo 33 % de los no acrales lo eran, con una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05), hallazgo que puede mejorar el diagnóstico histológico y la detección de márgenes de resección positivos, en el melanoma acral lentiginoso 25, 26.

Manifestaciones clínicas

El melanoma acral lentiginoso ocurre en palmas y plantas o debajo del lecho ungular. Sin embargo, no todos los melanomas de palmas y plantas corresponden a este tipo, pues una pequeña fracción son melanomas de diseminación superficial y melanomas nodulares. La mayor parte de los acrales lentiginosos se presenta en pies (58 % en blancos y 88 a 100 % en raza negra) y en manos (7 a 22 % en blancos y 0 a 18 % en raza negra). El método ABCDE (asimetría, bordes irregulares, cambio de color, diámetro superior a 6 mm y evolución) es el propuesto para la detección en estadios precoces 27. Aunque, generalmente, en las palmas y plantas se presentan con relativa frecuencia los signos y síntomas del ABCDE (figura 1), existe un importante retraso diagnóstico del melanoma acral lentiginoso debido a su polimorfismo clínico 5, 6, 20.

Figura 1. Lesión tumoral ulcerada en la planta del pie derecho

Soon, et al., refieren que en su serie de 112 melanomas acrales lentiginosos plantares, 33,9 % fueron incorrectamente diagnosticados; de estos, hasta 60 % eran amelanóticos y 39 % simulaban una lesión hiperqueratósica benigna 28. Asimismo, Pereda, et al., en un estudio retrospectivo descriptivo, entrevistaron telefónicamente a pacientes sobre la lesión según la lista de chequeo de 7 puntos de Glasgow, el método ABCDE y si había existido retraso en el diagnóstico temprano del melanoma acral lentiginoso. Encontraron que hubo un retraso de más de un año atribuible al paciente debido a una consulta tardía, en 30,4 %, y un retraso en más de un año debido a la falta de sospecha del médico tratante y a no ordenar toma de biopsia a pesar de que el paciente consultó por cambios en el tamaño, el color, sangrado o ausencia de cicatrización de la lesión, en un 20 %. Con lo anterior, estos dos autores subrayan la poca utilidad del método ABCDE para la detección temprana del melanoma acral lentiginoso, debido a la falta de reconocimiento de los signos de alarma por parte de los pacientes y de los médicos, y recomiendan hacer énfasis en las campañas de prevención sobre la posibilidad de aparición de melanomas en las palmas y, particularmente, en las plantas 29.

Diagnóstico

El diagnóstico se confirma con la biopsia, por incisión o escisión, según el tamaño y la localización de la lesión; si esta mide menos de 1,5 cm de diámetro y no se encuentra en sitios críticos (cara, palmas, plantas, dedos, uñas), se puede practicar una biopsia por escisión, con un margen de piel de 2 mm y cuya espesor incluya el tejido celular subcutáneo. En caso de otra localización anatómica, se debe hacer una por incisión con bisturí y del sitio más afectado. La biopsia por incisión no aumenta la recurrencia local ni disminuye la supervivencia 5, 6, 20.

Se recomienda orientar la biopsia en dirección del drenaje linfático, siguiendo el eje de las extremidades, para que la cicatriz no interfiera con dicho drenaje ni con la resección del ganglio centinela. No se recomienda la biopsia por afeitado, debido a que no permite determinar el grado de invasión 30.