Terapia de Reemplazo Hormonal y Cáncer Mamario

Mario Arturo González Mariño, MD*

Palabras clave: cáncer de mama, terapia de reemplazo de hormonas, causalidad.

Resumen

Ha sido difícil establecer la asociación entre el cáncer mamario y las hormonas usadas para tratar las manifestaciones de la menopausia. Sin embargo, estudios recientes permiten dilucidar un mayor riesgo en las pacientes tratadas; esta relación es más evidente cuando la combinación es de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Cuando se evalúa la terapia de remplazo hormonal dentro del concepto de causalidad, se encuentra que cumple con varios de los parámetros para incluirlo como un factor causal en el desarrollo del carcinoma mamario.

Introducción

La asociación entre el cáncer del seno y las hormonas usadas para la terapia de reemplazo hormonal, estrógenos solos o asociados con progestágenos, ha tenido dificultad para demostrar estadísticamente una relación clínica conocida desde el siglo XIX (1); por otro lado, varios estudios aleatorizados han mostrado que tiene características de asociación causal.

Dentro del enfoque epidemiológico para asignar un factor como causal se han aceptado varios parámetros (2,3), que han sido evaluados en este trabajo desde la perspectiva de la asociación entre este factor de riesgo y un aumento en la incidencia del cáncer mamario.

El conocimiento de la relación entre la terapia de reemplazo hormonal y el cáncer mamario es importante para el cirujano, dada la frecuencia con que dicha terapia se realiza en los grupos etarios de mayor riesgo para cáncer mamario, y el hecho práctico de corresponder con frecuencia a éste el enfoque de la patología mamaria.

Enfoque Causal

Relación con el conocimiento

Los datos experimentales sugieren que los estrógenos están comprometidos en el desarrollo y crecimiento del cáncer mamario. También en la clínica se evidencia esta relación, con estudios que respaldan la asociación entre la medición directa de niveles altos de estrógenos séricos y un mayor riesgo de cáncer en la mujer postmenopáusica, o de manera indirecta, la asociación entre estos niveles con una mayor densidad en la mamografía, cambio considerado como factor de riesgo para cáncer de seno; además del hecho de que las mujeres con mayor densidad mineral ósea (un marcador de exposición a estrógenos) tengan también un mayor riesgo de desarrollar esta neoplasia (4).

Coherencia de los hallazgos

Varios de los factores analizados y aceptados como de riesgo para el desarrollo del cáncer de seno están relacionados con eventos ginecológicos o endocrinológicos. Así, la edad de la menarquia y la edad de la menopausia están asociadas con el riesgo de una mujer de presentar cáncer de seno (5,6), lo cual se explica por el número de ciclos menstruales ovulatorios que puedan tener estas mujeres; esta asociación es directa. Edades más tempranas de menarquia o más tardías de menopausia conllevan mayor riesgo y lo opuesto también se prueba como cierto, dado que la menarquia tardía y la menopausia temprana disminuyen el riesgo de cáncer de seno en una magnitud semejante (6).

Relación dosis respuesta

Dentro del enfoque causal, uno de los componentes es la relación dosis-respuesta entre factor de riesgo y enfermedad, cuando disminuye o aumenta dicho factor.

a. Inhibición del factor de riesgo o reversibilidad

Se trata del enfoque que adoptó accidentalmente George Thomas Beatson, cuando en el año de 1895 trató una mujer de 33 años con cáncer avanzado del seno, a quien se le había descartado la reintervención; en junio de ese mismo año le practicó una anexectomía bilateral y observó la desaparición gradual del proceso. Posteriormente publicó su experiencia acumulada con el nuevo método, la ooforectomía en cáncer avanzado (1). Beatson había suprimido la principal fuente de estrógenos y progestágenos en la premenopausia, el ovario, con respuestas que hasta entonces no se conocían. Este precedente, se confirmó en años más recientes.

En un metaanálisis realizado por el Grupo Colaborativo de Pruebas en Cáncer Temprano de Seno (Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group, EBCTCG) se evaluaron los estudios aleatorizados sobre la ablación ovárica iniciados antes de 1990, concluyendo que hay mejoría de la sobrevida y del tiempo libre de enfermedad en ausencia de quimioterapia, en mujeres menores de 50 años con cáncer temprano de seno (7); el éxito alcanzado es similar al obtenido cuando se da tratamiento con CMF (8). Este esquema de quimioterapia así como otros tratamientos adyuvantes pueden ejercer su acción (cuando el tumor posee receptores hormonales) por el efecto citotóxico que causa supresión ovárica (9) y lleva a la aparición de amenorrea, útil como factor predictor de mejoría en la sobrevida (10).

Dentro de este mismo concepto de reversibilidad se sitúa el uso de medicamentos antiestrógenicos, de los cuales el tamoxifeno ha sido aceptado ampliamente en pacientes premenopáusicas y postmenopáusicas con receptores estrogénicos positivos. Asimismo, se ha documentado la utilidad de los inhibidores de la aromatasa en la postmenopausia cuando los ovarios ya no producen cantidades significativas de estrógenos, pero los tejidos periféricos como el músculo, la grasa, la piel, al hígado y al cerebro producen estrógenos mediante la conversión de los andrógenos adrenales. La enzima aromatasa cataliza la conversión de androstenediona a estrona y de testosterona a estradiol. Por lo tanto la inhibición de esta enzima, disminuye los niveles estrogénicos y la estimulación tumoral por estrógenos en las mujeres postmenopaúsicas, reforzando la denominada plausibilidad biológica de la asociación entre estrógenos y cáncer de mama (11).

En el factor protectivo se puede probar una asociación en el mismo sentido. Cuando se hace ooforectomía antes de la menopausia, en especial en menores de 40 años, se disminuye el riesgo de cáncer de seno aproximadamente en dos tercios (5,6).

b. Aporte del factor de riesgo

La aparición de varios estudios que indican un mayor riesgo de desarrollar cáncer de seno con el uso de la terapia de reemplazo hormonal y otros en los cuales no se evidenció este resultado, crearon un prolongado debate sobre el beneficio o daño con el uso de estos medicamentos.

Estudios con mayor soporte estadístico, han aclarado el panorama. En un metaanálisis publicado en 1987,

en el que se revisaron 51 estudios con datos de 52.705 mujeres con cáncer de seno y 108.411 sin carcinoma, se concluye que el uso de estrógenos (la mayoría solos) aumenta el riesgo de cáncer de seno en relación directa con el tiempo de empleo. Según este estudio, las mujeres que inician la terapia de reemplazo hormonal a la edad de 50 años y la continúan durante cinco años tienen un riesgo acumulado de dos si lo hacen durante diez años, el valor del riesgo acumulado en exceso se eleva a seis y a los 15 años es de 12 (IC, 95%: 1-3, 3-9 y 5-20, respectivamente) (12).

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