Sordera no sindromática, Fisiopatología

Existen cinco sitios en donde con mayor frecuencia se producen alteraciones funcionales y estructurales del órgano de Corti que conllevan a un malfuncionamiento bioquímico del mecanismo de audición (Tabla 3). Estos sitios son:

TABLA 3 PRODUCTOS GENÉRICOS ALTERADOS EN PACIENTES CON SORDERA NO SINDROMÁTICA

localización de la alteración	Locus	Símbolo genético	producto genético	Establecimiento	Transmisión
Membrana celular y equilibrio endolinfático
DFNBI	13q11-q12	GJB2	Conexina 26	Prelingual	Autosómica recesiva
DFNA2	1p34	KCNQ4	Canal de potasio	Postlingual	Autosómico dominante
DFNAB4	7q22q31	PDS	Pendrina	Prelingual	Autosómica recesiva
DFNB29	21q22	CLDN14	Claudin – 14	Prelingual	Autosómica recesiva
Citoesqueleto celular
DFNB2/DFNA11	11q13	MY07A	Miosina VIIa Miosina no convencional	Prelingual/Postlingual	Autosómica recesiva/dominate
DFNB3	17p11p12	MY015	Miosina XVMiosina no convencional	Prelingual	Autosómica recesiva
DFNA1	5q31	DIAPH 1	Diaphanous 1Formina	Postlingual	Autosómica dominante
Órgano de Corti y matriz extracelular
DFNA13	6p21	COL11A2	Subunidad  de colágeno 11	Postlingual	Autosómica dominante
DFNA8/DFNA12/DFNB21	11q22-q24	TECTA	Tectorina	Prelingual	Autosómica dominante/recesiva
DFNB9	2p22-p23	OTOF	Ortoferlina	Prelingual	Autosómica recesiva
DFNA9	14q12-q13	COCH	Proteína de la matríz extracelular	Postingual	Autosómica dominante
Otros procesos celulares
DFNA15	sq31	POU4F3	Factor de transcripción	Postlingual	Autosómica dominante
DFN3	Xq21	POU3F4	Factor de trasncripción	Prelingual	Ligado a X

1. Alteraciones de los componentes de la membrana y proteínas importantes en el equilibrio endolinfático

Varias moléculas se han identificado en el mantenimiento del equilibrio iónico endolinfático. Una de las más importantes es la Conexina 26 (Cx26), no sólo porque su mutación fue una de las primeras descritas en casos de sordera no sindromática sino también porque representa la mayor causa de este tipo de alteraciones entre diferentes poblaciones estudiadas (DFNB1), representando en algunos casos más del 50% de las sorderas no sindromáticas de transmisión recesiva (2, 7-9). El gen que la codifica se ha designado GJB2. El fenotipo más comúnmente asociado es una hipoacusia neurosensorial prelingual severa a profunda, con variabilidad intra e interfamiliar. Mutaciones en la conexina 26 también se han descrito en casos sordera no sindromática autosómica dominante (DFNA3) y de sordera sindromática (síndrome de Vohwinkel: queratodermia y sordera).

La conexina 26 es una molécula estructural presente en la membrana basolateral que forma las uniones brecha. El ensamblaje de seis subunidades de conexina forman una estructura llamada conexón, el empalme de dos conexones adyacentes establecen una unión brecha a través de la cual células contiguas intercambian moléculas de pequeño tamaño como iones. Estas uniones a nivel de la cóclea se han encontrado en la estría vascular, membrana basilar, limbo y ligamento espiral. La Cx26 juega un papel central en el mecanismo de reciclaje del potasio. La mutación más común es la deleción de guanina en la posición 35, (35delG), también llamada 30delG, esta mutación se ha encontrado en más de dos tercios de las personas con DFNB1 en poblaciones de Italia, Israel, Pakistán, España, Francia, India, Caucásicos, y en Árabes (1- 4, 7-10). Se ha reportado que mutaciones en la Cx 26 pueden ser un factor agravante en la toxicidad por aminoglucósidos en pacientes con sordera no sindromática de transmisión mitocondrial (11). Mutaciones en otras conexinas, Cx30 (DFNB1), Cx31 (DFNA2), Cx 43 han sido descritas en algunas familias, tanto en herencia recesiva como dominante (9, 12).

Otros genes involucrados en el reciclaje del potasio pero cuyo mecanismo de transmisión es autosómico dominante es el KCNQ4 (DFNA2), que codifica un canal de potasio importante en la remoción de este ión de las células ciliadas (2,6,7). El gen KCNQ1 (o KCNE1) codifica para un canal de potasio importante en la secreción de este ión hacia la endolinfa. Su mutación se asocia con el síndrome de Jervell y Lange-Nielsen (defecto cardíaco y sordera) (2,6).

Mutaciones en el gen PDS se encuentra tanto en casos de sordera no sindromática (DFNB4), como en el síndrome de Pendred (sordera y alteraciones tiroideas), el cual es la causa más común de sordera prelingual sindromática. Su producto, la pendrina, es un transportador de cloro y yodo independiente de sodio que se expresa tanto en el oído interno como en la glándula tiroides; su mutación en animales de experimentación produce dilatación del compartimiento endolinfático y defecto otoconial, lo cual supone un rol en la homeostasis iónica del oído interno (6-8).

Una proteína denominada Claudin-14 se encuentra mutada en casos de DFNB29. Esta proteína forma uniones estrechas intercelulares, importante mecanismo de barrera y modulador de la permeabilidad transcelular. Actúa como límite entre las membranas apical y basolateral, manteniendo los gradientes electrolíticos y diferencia de potencial entre la endolinfa y las células del órgano de Corti, para permitir la despolarización de las células ciliadas (6-8).

2. Alteraciones moleculares del citoesqueleto celular

En este grupo encontramos tres genes que codifican un tipo de miosinas llamadas no convencionales porque difieren de las encontradas en las células musculares. Estas son: la MYO7A, MYO15 y MYH9; sus mutaciones se asocian con DFNB2, DFNB3 y DFNA11. En el oído interno las miosinas no convencionales se encuentran en las estereocilias y en la lámina cuticular de las células ciliadas; junto con la actina juegan un papel importante en la organización de la estereocilia y en el movimiento de las uniones de los extremos de las estereocilias, estructura crucial en el flujo de cationes durante la transducción de la señal.

Las mutaciones en MYO7A se han identificado en el síndrome de Usher tipo IB (sordera congénita, disfunción vestibular y retinitis pigmentosa) (1, 6-8).

Mutaciones en el gen Diaphanous (DIAPH1) se han identificado en pacientes con DFNA1. Su producto genético pertenece a la familia de las forminas involucradas en la citocinesis y el establecimiento de la polaridad celular, se cree que regulan la polimerización de actina y ayudan a mantener el citoesqueleto de ésta en las células ciliadas (2, 6-8).

3. Alteraciones de moléculas estructurales del órgano de Corti y de la matriz extracelular

Las proteínas de la familia del colágeno son moléculas heterogéneas codificadas por más de 30 genes diferentes. A nivel del órgano de Corti la mutación en el gen para una de ellas, el COL11A2, se asocia con DFNA13 y una forma de síndrome de Stickler (malformaciones faciales, alteraciones oculares, artritis e hipoacusia).

Este gen codifica para la subunidad a2 del colágeno 11, molécula importante para mantener la integridad estructural de la membrana tectoria. Fenotípicamente se presenta como una sordera no sindromática no progresiva que afecta las frecuencias medias (1, 2, 6-8).

La a-Tectorina es una molécula que interactúa con b-Tectorina para formar parte de la matriz no-colágena de la membrana tectoria. Mutaciones en su gen, TECTA, se asocian con varios tipos de sordera no sindromática: DFNA8, DFNA12 y DFNB21 (2, 6-8).

OTOF es un gen que codifica para un producto llamado otoferlina, proteína citosólica anclada a la membrana de la base de las células ciliadas internas, en la región sináptica. Se cree que está involucrada en el tráfico de vesículas sinápticas. Mutaciones en este gen se han encontrado en pacientes con DFNB9 (6).

El Gen COCH codifica para un producto que parece ser una proteína extracelular encontrada en el ligamento espiral y en el estroma del epitelio vestibular, se cree que es importante en el mantenimiento de las otras proteínas estructurales de la cóclea. Su mutación causa una forma de sordera sindromática dominante, DFNA9, progresiva, de establecimiento tardío y asociada a compromiso vestibular; pueden presentarse cuadros similares a la enfermedad de Ménierè, incluyendo vértigo, tinnitus y plenitud aural, hasta en un 25% de los pacientes (2, 6-8).

4. Alteraciones en proteínas involucradas en otros procesos celulares

El gen POU4F3 codifica para un miembro de la familia de los factores de trascripción, importantes en el proceso de regulación de la expresión de otros genes; este producto genético es requerido para la maduración, mantenimiento y supervivencia de las células ciliadas. Su mutación conduce a un tipo de sordera progresiva autosómica dominante de establecimiento tardío, DFNA15 (1,6).

Otro regulador del desarrollo celular, el producto del gen POU3F4, se ha encontrado mutado en familias con sordera congénita mixta, conductiva y neurosensorial; su mecanismo de transmisión es ligado a X, DFN3, y se encuentra en pacientes que presentan fijación estapedial y una anormal comunicación entre el líquido cefalorraquídeo y la perilinfa (6).

5. Alteraciones en los genes mitocondriales

En contraste con el genoma nuclear, el genoma mitocondrial contiene sólo información para codificar 13 proteínas, 22 tRNAs (RNA de transferencia), y 2 rRNAs (RNA ribosomal). Las mutaciones en su genoma se caracterizan por un patrón de herencia materna. Respecto a la hipoacusia congénita se han visto tanto casos sindromáticos como no sindromáticos. En los cuadros sindromáticos se asocian a sordera congénita con episodios de encefalopatía, acidosis láctica, miopatía, diabetes mellitus, oftalmoplejía, ataxia y atrofia óptica. La mutación en el gen de 12 S rRNA y tRNAser pueden conducir a sordera no sindromática. Así mismo, la mutación en el gen 12 SrRNA, también se asocia con susceptibilidad a los aminoglucósidos, conduciendo a hipoacusia en aplicaciones de dosis que normalmente no afectarían la audición (1, 2, 6-8).

Conclusiones

La aproximación genética al estudio de la sordera ha probado ser una poderosa herramienta en la comprensión de las bases moleculares de la función auditiva.

Procesos considerados vitales en el funcionamiento de la cóclea como el mecanismo de reciclaje del potasio se han dilucidado gracias al estudio de alteraciones en los productos de los genes que los regulan. Un aspecto quizás más importante desde el punto de vista práctico es la utilización de este conocimiento en la consejería genética, detección y tratamiento temprano de pacientes, y finalmente en el establecimiento de la terapia genética (1, 13).

Hay aspectos importantes que ayudan a cumplir estas metas en el caso de la sordera no sindromática, como por ejemplo, estudios en diferentes poblaciones han mostrado que la mutación en una sola proteína, Cx26, es responsable de la mayoría de casos de sordera no sindromática recesiva; además una mutación particular, 35delG, representa alrededor del 70% de todas las mutaciones.

Finalmente la Cx26 está codificada por un solo exón, lo cual facilita el tamizaje.

No hay duda que el diagnóstico genético es una herramienta a la que se debe acudir en los casos de sordera congénita de origen genético, y probablemente la detección de mutaciones en el gen de la Cx26 sea un primer paso razonable cuando nos encontremos ante pacientes con sordera no sindromática de transmisión recesiva.

Ante este panorama es indudable que se hace necesario realizar estudios tendientes a aclarar la situación de nuestro país con respecto a las causas de sordera congénita de origen genético.

Abstract

The auditory loss is the most common sensorial alteration in human beings, 1 of 1000 live births present a severe loss that in case of not receiving treatment will lead to alterations in language acquisition. Half of the cases of congenital deafness are attributed to genetic factors, of which 70% are classified as non-syndromic and the recessive autosomal form of transmission is the most frequent.

The discovery of different mutations that drive to the auditory loss has lead to clear the basis of cochlear molecular physiology.

A fundamental mechanism in the normal functioning of the Corti’s organ is the potassium recycling, ion which enters in the ciliated cell and induces its despolarization, leaving by a lateral membrane and traveling through the organ’s cells up to the stria vascularis, place where it is secreted again towards endolympha. Some alterations in

this mechanism are the most frequent causes of deafness of genetic origin, standing out the mutation in the 26-conexine gene, a protein of the gap junction, responsible for more than half the cases of non-syndromic deafness, according to reports in diverse countries.

Alterations in the molecules of the cellular membranes, cellular citoskeleton, extracellular matrix, transcription factors and mitochondrial genes products have been reported in less frequent cases of non-syndromic deafness.

Key words: deafness, congenital deafness, non-syndromic deafness, neurosensorial deafness, 26-conexine.

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