Regulación del Tráfico Celular en la Inflamación: Moléculas de Adhesión y Quimioquinas

Carlos Julio Montoya, M.D., M.Sc.1; Margarita Olivares,
M.D.2; Ricardo Cardona, M.D., M.Sc3.
1-2 Docente Grupo de Inmunodeficiencias Primarias,
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
3Docente Jefe Unidad de Alergia, Facultad de Medicina, UNIVERSIDAD de Antioquia.

Durante el proceso inflamatorio los leucocitos pasan a través del endotelio hacia los tejidos.

Este proceso ocurre en una serie de pasos o etapas que incluyen la marginación, el rodamiento y la adherencia de los leucocitos al endotelio, esta fase inicial se produce por la interacción entre moléculas de adhesión de la familia de las selectinas y sus ligandos, posteriormente, gracias a la activación por factores quimiotácticos y quimiocinas, proceso facilitado por la expresión de otras moléculas de adhesión de tipo de las integrinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, se produce el fenómeno de la migración transendotelial de los leucocitos, fundamental para el desarrollo de la respuesta inflamatoria.

Palabras clave: leucocitos, moléculas de adhesión, migración transendotelial.

Abstract

During the inflammatory process, leukocytes pass through the endothelium to the tissues. This process takes place during a series of steps or phases including leukocyte margination, rolling and adherence to the endothelium. This initial phase is produced by the interaction among adhesion molecules from the selectine family and its ligands.

And subsequently, thanks to the activation by chemotacticals and chemokines —a process facilitated by the expression of other integrine-type adhesion molecules, and molecules from the immunoglobuline super family— the leukocyte trans endothelium migration phenomenon occurs, which is fundamental for the development of the inflammatory response.

Key words: leukocytes. Adhesion molecules, trans endothelium migration

Durante las reacciones inflamatorias, las cuales son iniciadas por una amplia variedad de estímulos exógenos y endógenos, los leucocitos migran a través de las paredes de los vasos sanguíneos hacia el tejido extravascular donde ejercen gran variedad de funciones biológicas.

Éstos también pueden salir de la circulación bajo condiciones fisiológicas como parte de su función de vigilancia.

En ambas migraciones, tanto la inflamatoria como la homeostática, algunas moléculas de adhesión y citoquinas con funciones muy específicas controlan la activación y el influjo de estas células.

PAREJAS de moléculas de adhesión

Este tráfico característico de los leucocitos se cumple en una cinética de pasos sucesivos que va desde el contacto inicial del leucocito con el endotelio vascular hasta alcanzar la matriz extracelular, proceso que requiere de una fina interacción entre PAREJAS de moléculas de adhesión expresadas en la superficie de los leucocitos, las células endoteliales y la matriz extracelular.

Lo anterior ha generado un modelo para definir la extravasación de los leucocitos, el cual incluye tres pasos y destaca las interacciones que se desarrolla para el tráfico selectivo de los diferentes leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta la zona de injuria tisular; una característica clave de estas interacciones es que suceden en FORMA secuencial y no paralelamente.

El evento inicial contempla la marginación, el rodamiento y la adherencia laxa de los leucocitos al endotelio y se origina por la interacción transitoria de las moléculas de adhesión de la familia de las selectinas con sus ligandos.

Acto seguido, la interacción de los leucocitos con sustancias quimiotácticas presentes en el glicocálix de las células endoteliales produce su activación, la reorganización funcional del citoesqueleto y la expresión de nuevas moléculas de adhesión útiles para su adherencia firme al endotelio.

Los agentes quimiotácticos presentes en éste y el siguiente paso son de diverso origen, pero se destaca un grupo particular de citoquinas que, entre muchas otras funciones, regulan el tráfico diferencial de los leucocitos en condiciones fisiológicas y de respuesta inmune, conocidas como las quimioquinas.

Finalmente, se inicia la migración transendotelial y la quimiotaxis de los leucocitos hacia el sitio de la inflamación, gracias a la interacción entre las moléculas de adhesión celular y de la matriz extracelular, y el estímulo derivado de los agentes quimiotácticos.

I. Moléculas de adhesión

Con el término de moléculas de adhesión se designa a un grupo diverso de proteínas involucradas en procesos biológicos de vital importancia como la embriogénesis, la reparación tisular, la diferenciación, el crecimiento, la comunicación y la movilización celular.

Las moléculas de adhesión cumplen dos funciones principales: se unen a ligandos específicos ubicados en otras células o en la matriz extracelular, facilitando las interacciones celulares y la migración de ellas por los diferentes tejidos; transducen señales reguladoras de la transcripción luego de la interacción con sus ligandos.

Las moléculas de adhesión se han agrupado en las siguientes familias: selectinas, integrinas, superfamilia de las inmunoglobulinas, proteínas de la matriz extracelular y caderinas.

Familia de las selectinas

Estas moléculas están selectivamente expresadas en células relacionadas con la fisiología vascular (leucocitos, plaquetas y endotelio) y que contienen un dominio lectina.

Esta familia está conformada por tres glicoproteínas diferentes (tabla 1): L-selectina, E-selectina y P-selectina; el prefijo hace referencia al lugar donde fueron identificadas inicialmente (leucocitos, endotelio y plaquetas, respectivamente).

La familia de las selectinas puede expresarse como moléculas de superficie (E y L selectinas), pueden ser almacenadas en los gránulos a de las plaquetas o en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales (P-selectina), o actuar como moléculas solubles (L-selectina).

Tabla 1. Familia de las selectinas

Tipo de Selectina Nombre alterno Distribución Contra receptor Regulación E-selectina (CD62-E) ELAM-1 Endotelio activado Sialil Lewis X (CD15s) Sialil Lewis A, L-selectina LFA-1, CD66, ESL-1 CLA (antígeno cutáneo leucocitario) Expresión aumentada por IL-1, TNF-a,, IFN-g, IL-4, sustancia P, LPS L-selectina (CD63-L) LECAM-1, Leu-8 Mel-14Ag Leucocitos en reposo E-selectina, P-selectina GlyCAM (PNAd), CD34 MAdCAM-1, PSGL-1 Sialil Lewis X Se aumenta rápidamente luego de la activación, para luego ser liberada por clivaje P-selectina (CD62-P) GMP-140, PADGEM) Plaquetas activadas, endotelio activado Sialil Lewis X (CD15s) Lewis X (CD15), PSGL-1 L-selectina, PNAd Expresión aumentada por trombina, histamina, PAF, C5a, LPS, ROIs

La L-selectina se localiza exclusivamente en los leucocitos, mientras que la P y E selectinas están en las células endoteliales y las plaquetas. Sus ligandos son carbohidratos fucosilados, sialilados o sulfatados (por ejemplo: el Sialyl Lewis-X que se expresa sobre los leucocitos); las adhesiones que llevan a cabo son generalmente de tipo heterofílico, dependientes de calcio y de carácter transitorio (duran solo milisegundos).

Estas moléculas median la adhesión laxa de los leucocitos a las células endoteliales activadas durante los procesos inflamatorios y son necesarias para la migración de los linfocitos a los nódulos linfoides periféricos durante la circulación y recirculación linfocitaria.

Aunque las selectinas tienen un corto dominio intracelular, ellas pueden transducir señales reguladoras que afectan la función de las integrinas y la producción de citoquinas.

(Lea También: Superfamilia de las Inmunoglobulinas: Regulación del Tráfico Celular en la Inflamación Moléculas)

Familia de las Integrinas

Son glicoproteínas heterodiméricas de membrana (con una cadena a y una b); se han caracterizado 16 subunidades a y 8 subunidades b. Estas subunidades se unen por medio de enlaces no covalentes, FORMANDO más de 20 combinaciones diferentes. Las integrinas se clasifican de acuerdo a sus cadenas beta: b1 integrinas, b2 integrinas (leucocitarias), b3 integrinas, etc. (Tabla 2)

Tabla 2. Familia de las Integrinas

Tipo de Integrinas Nombre alterno Subuni-dades Distribución tisular Contra-receptor  Regulación b1 (CD29)VLA-1  CD49a/CD29  a1b1 Linfoc. T activados, fibroblastos, sinusoides hepáticos, mesangio Laminina, Colágeno Los antígenos y mitógenos elevan la expresión  VLA-2  CD49b/CD29, ECMRII  a2b1 Linfoc. T activados, endotelio, plaquetas, basófilos Glomérulo, Tiroides, membrana basal Laminina, Colágeno Tenascina Laminina, Colágeno, fibronectina, Epiligrina Los antígenos y mitógenos elevan la expresión  VLA-3  CD49c/CD29, ECMRI  a3b1  Linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, NK    Los antígenos y mitógenos elevan su expresión y actividad VLA-4 CD49d/CD29, LPAM-1 a4b1 Linfocitos, monocitos, endotelio, basófilos, mastocitos, fibroblastos Fibronectina, VCAM-1 Los antígenos elevan su actividad VLA-5 CD49e/CD29, ECMRVI, Receptor de fibronectina a5b1 Plaquetas, Linfoc. T, eosinófilos Fibronectina Los antígenos elevan su actividad VLA-6 CD49f/CD29 a6b1 Plaquetas, linfocitos B Laminina     —-  CD51/CD29  aVb1 Keratinocitos, músculo hepatocitos, epitelio respiratorio Fibronectina, vitronectina   —- —- —- a9b1   Tenascina —-  b2 (CD18) Integrinas leucocitarias         LFA-1 CD11a/CD18 aLb2 Todos los leucocitos ICAM-1, 2 y 3 E-selectina PAF, IL-3, 5, 6 GM-CSF MAC-1 CD11b/CD18, CR3 aMb2 Monocitos, granulocitos, linf. grandes granulares C3bi, ICAM-1, CD23 Factor X, fibrinógeno PAF, IL-3, 5, 6 GM-CSF, LTB4 p150,95 CD11c/CD18, CR4 aXb2 Monocitos, granulocitos, linf. grandes granulares, plaquetas y algunos Linf. B C3bi, fibrinógeno, CD23 PAF, IL-3, 5, 6 GM-CSF, LTB4 —- aD/CD18 aDb2 Macrófagos tisulares ICAM-3 Constitutiva   Citoadhesinas aIIbb3 Plaquetas, endotelio Fibronectina, Factor von Willebrand, fibrinógeno, vitronectina Expresión elevada por múltiples estímulos   CD41/CD61 aVb3 Endotelio, plaquetas, céls. mesenquimales Vitronectina, CD31, fibrinógeno, Factor von Willebrand, trombospondina, laminina, tenascina Expresión elevada por múltiples estímulos   CD51/CD61 a6b4 Células endoteliales y epiteliales Laminina, Epiligrina —-   CD49f/CD104 a4b7 Algunos Linf. T de memoria, eosinófilos, basófilos, endotelio MadCAM-1, VCAM-1, fibronectina —-   CD49d/b7 aEb7   E-cadherina Expresión elevada   CD103/b7   Linf. Intestinales intraepiteliales, linf. T pulmonares   por TGF-b. Disminuida por TNF-a, IFN-g, IL-1   CD51/CD – aVb5 Céls. Carcinoma Vitronectina, fibronectina —-   —- aVbs Céls. carcinoma Péptidos RDG —-

Las integrinas median interacciones heterofílicas tipo célula-célula y célula-matriz extracelular:

Pueden unirse a otras moléculas de adhesión (por ejemplo ICAM-1), a algunas proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, laminina), o a moléculas solubles como el fibrinógeno y el Factor de von Willebrand. Las interacciones con sus ligandos son dependientes de cationes divalentes: calcio para las b1 integrinas y magnesio para las b2 integrinas.

La activación de las integrinas depende de una gran difusibilidad en la membrana celular que le permite FORMAR agrupamientos que facilitan su función adhesiva. Las tegrinas interaccionan a nivel intracelular con proteínas del citoesqueleto (como la actina y talina) para integrar la información del medio extracelular con la actividad de la célula, acción de la cual se deriva su nombre.

Las b1 integrinas comparten el CD29 como cadena b común y se asocian al CD49, que tiene 6 isoformas diferentes. Estas moléculas se expresan sobre los leucocitos y células no sanguíneas (por ejemplo: fibroblastos), donde median las interacciones de unión célula-matriz extracelular. Como ejemplo se encuentra el VLA-4 (CD49d/CD29), uno de los principales mediadores de la recirculación y residenciamiento de los linfocitos, además del reclutamiento de los eosinófilos en los sitios de inflamación alérgica.

Las b2 integrinas comparten la cadena b común CD18, la cual al asociarse con 3 subunidades a diferentes formas: CD11a/CD18 (LFA-1, antígeno asociado a la función del linfocito), CD11b/CD18 (MAC-1, CR3), y CD11c/CD18 (p150,95). Se encuentran localizadas en la superficie de los leucocitos y participan en la adhesión firme a las células endoteliales activadas, en la transmigración transendotelial y en la quimiotaxis de los leucocitos hacia los sitios de inflamación.