Investigación en Hormonas y los Anticonceptivos en el Lupus

Dados los crecientes descubrimientos de la interacción del sistema neuroendocrino y el sistema inmune, no tardaron mucho tiempo los investigado res en relacionar a los estrógenos con la patogenia del Lupus, dada su mayor prevalencia en mujeres en edad reproductiva. Destaca la importante labor investigativa de los Dres. Robert Lahita y Norman Talal, a través de múltiples trabajos publicados en el área.

El Dr. Robert Lahita es profesor de Medicina en la Escuela Médica Mount Sinai y presidente de Medicina del Centro Médico de la ciudad de New Jersey. Él fue presidente del comité para la conferencia de la Academia de Ciencias de New York y ha sido elegido miembro del Colegio Médico Americano, el Colegio Americano de Reumatología, la Academia de Ciencias de New York y el Real Colegio Médico de Londres (51).

Otros estudios realizados por Robert Lahita y su grupo de investigadores son los siguientes:

a. Incremento de la oxidación de la testosterona en el lupus.
b. Disminución de los niveles de andrógenos en mujeres con lupus.
c. Regulación de la respuesta inmune tanto por las hormonas sexuales: efectos in vivo de la acción de la testosterona y el estradiol sobre el nitrógeno poke weed y de la diferenciación de los linfocitos B.
d. La 19-nortesterona utilizada en pacientes hombres, agrava la enfermedad.

El Dr. Norman Talal, ha trabajado en el Colegio de Médicos y Cirujanos en la Universidad de Columbia y para el Departamento de Medicina del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas.

Los primeros trabajos realizados sobre el efecto de las hormonas, fueron en modelos animales de enfermedad autoinmune, los cuales proveen una oportunidad única para el estudio de ciertas patologías, que de lo contrario sería raramente posible estudiar en medicina humana. Hay varios modelos animales de Lupus humano, el mejor conocido y más ampliamente estudiado es el ratón (B/W) NZB/NZW, un híbrido de NZB y NZW. Este ratón espontáneamente desarrolla enfermedad autoinmune que semeja la enfermedad humana en 3 aspectos: la formación de anticuerpos contra ácidos nucleicos, particularmente contra DNA de doble cadena, el depósito de complejos inmunes que contienen DNA en el riñón y factores sexuales que se expresan como inicio temprano de la enfermedad en hembras, quienes generalmente mueren antes del 1 año de enfermedad (53).

El ratón NZB también desarrolla espontáneamente enfermedad autoinmune caracterizada por anemia hemolítica Coombs positiva. El ratón NZW es clínicamente normal para muchos aspectos de su vida, pero aparecen autoanticuerpos y nefritis leve, como lo hacen los ratones viejos de cepas normales (54). Las varias cepas de ratones de Nueva Zelanda derivan de animales criados al azar, traídos al país en la década de 1930 y subsecuentemente criados para el efecto deseado. La predisposición genética del ratón NZB para desarrollar anemia hemolítica fue observada hacia 1958. Con respecto a factores virales, los ratones NZB y B/W contienen abundantes partículas virales tipo C y altas concentraciones de gp70, la cual se encuentra en depósitos glomerulares de ratones B/W junto con complejos inmunes, lo cual hizo el estudio en estos modelos animales muy interesante para los investigadores (55).

Los trabajos con aquellas cepas en Nueva Zelandia evolucionaron en varias fases, los primeros 10 años (1958-1968) fueron dedicados a la patología experimental y clínica con las descripciones histológicas de varias lesiones tisulares (56), se reconoció el desarrollo de la esplenomegalia y anemia hemolítica en cepas NZB, y de células LE y nefritis por complejos inmunes en B/W, también fue descrita en ambas cepas hiperplasia linfoide que con el tiempo progresaba a neoplasia linfoide. Otro hallazgo documentado fue la capacidad de células del bazo de ratones viejos Coombs positivos, para transferir la producción de autoanticuerpos a receptores jóvenes Coombs negativos, y la aceleración de la enfermedad que se produjo tras la timectomía neonatal (53).

La subsiguiente fase de investigación en modelos murinos abarca de 1968 a la actualidad, y está fuertemente influenciada por una rápida explosión en el conocimiento de la inmunología celular y la biología del linfocito. Varios experimentos fueron realizados midiendo las respuestas en aquellas cepas autoinmunes con la esperanza que al compararlas con las cepas sanas, pudieran brindar un mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos. De esta forma se describen históricamente las anormalidades inmunológicas en las cepas de ratones NZB y B/W. Así Evans en 1968, describe el desarrollo prematuro de la competencia inmune en estas cepas (57), Steinberg en 1969 informa la inducción de anticuerpos contra el ácido nucleico (58), Staples en 1970 anuncia la inducción de la tolerancia inmunológica en ratones viejos de Nueva Zelandia, repoblados con bazo, médula ósea y Timo jóvenes (59), Shirai en 1971 describe la producción de anticuerpos timocitotóxicos (60) y Barthold en 1974 informa la disminución de la función supresora de la célula T, con la edad en ratones hembras NZB (61).

Con respecto a la investigación hormonal y Lupus en modelos murinos, Burnet y Holmes en 1965, mostraron que el sexo tenía una fuerte influencia sobre las lesiones renales en ratones NZB/NZW, la progresión de la enfermedad fue más rápida en hembras (62).

Otros trabajos experimentales llegan a conclusiones similares, sobre el efecto de las hormonas sexuales como reguladoras y protectoras de la respuesta inmune (Roubinian 1977) (63). Posteriores investigaciones por Talal muestran como las hormonas sexuales modulan la expresión de autoinmunidad en ratones B/W, los andrógenos con actividad supresora y los estrógenos como aceleradores de la enfermedad (53), y el tratamiento de ratones hembras NZB/W con testosterona o 5 alfa dihidrotestosterona ratarda la progresión de la autoinmunidad, mostrado por Steinberg en 1979 (64). Otros trabajos de Talal y su grupo lo resumimos a continuación.

Talal demuestra que el lupus es 10 veces más común en las mujeres que en los hombres, ya que en las mujeres hay mayor reactividad inmunológica debido a las hormonas sexuales que producen mayor modulación de la reactividad inmunitaria. “Los estudios iniciales se realizaron en los modelos de ratones NZB/NZW:

1. N Talal, “Animal models for systemic lupus Erythematosus”, en Clin Rheum Dis, 1951; 1: 485 (65).
2. N Talal, “Sex steroid hormones and systemic lupus Erythematosus”, en Arthritis Rheum, 1981, 24: 1054 (66).
3. N Talal, M Dauphinée, SA Ahmed, P Christadoss, “Sex factors in immunity and autoimmunity. In: Progress in immunology V Y Yamamura and T Tada, (EDS.) New York Academic Press, 1983:1589-1600 (67).

La administración de andrógenos mejora la sobrevivencia en el lupus murino.

1. J Roubinian, R Papoian, N Talal. “Androgenic hormones modúlate autoantibody responses and improve survival in murine lupus”, en J Clin Invest, 1977; 59:1066 (63).
2. Las celulas supresoras LyT-2+ parecen ser los blancos para la modulacion hormonal en el lupus murino. SA Ahmed, MJ Dauphinee, N Talal. “Effects of short-term administration of sex hormones on normal and autoimmune mice”, en J Immunol, 1985; 134: 204 (68).

También Eidinger y Garret en 1972, evidencian como los cambios en los niveles de hormonas sexuales ejercen una marcada influencia en la respuesta inmune y la diferenciación de células madre por incremento del número de funciones celulares y promoviendo la diferenciación celular (69). Lahita y colaboradores en 1979, sugieren que los pacientes con Lupus tienen patrones anormales del metabolismo del estradiol con incremento de la 16-hidroxilación de estrona, llevando a un aumento de la actividad estrogénica (70) (71), hallazgos similares a los de Stern en 1977, en pacientes con síndrome de Klinefelter (72).

Dada la asociación de los estrógenos con la patogenia del Lupus, surgió la preocupación sobre el uso de los anticonceptivos orales y la posible exacerbación de la enfermedad. Pronto surgieron varias investigaciones tratando de establecer la mencionada relación. Primero fueron reportes de casos sobre la aparición de células L.E. en mujeres clínicamente sanas que tomaban anticonceptivos (Schleicher 1968) (73) o quienes desarrollaban la enfermedad después del inicio de los mismos (Garovich 1980) (74). Posteriormente hubo trabajos que intentaban demostrar la relación del uso de anticonceptivos orales con la aparición de exacerbaciones del Lupus (Jungers 1982) (75).

Conclusiones

Desde el punto de vista clínico, la investigación sobre el impacto del uso de los anticonceptivos orales en pacientes con Lupus, genera amplia expectativa y controversia. Al respecto, importantes investigaciones se han llevado a cabo en la última década. El Dr. Jorge Sánchez Guerrero y su grupo de colaboradores de los Departamentos de Inmunología, Reumatología y Biología Reproductiva del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en ciudad de México, publicaron en diciembre de 2005 en The New England Journal of Medicine, el trabajo titulado: Ensayo de los Métodos Anticonceptivos en Mujeres con Lupus Eritematoso Sistémico (76), cuyo propósito fue determinar el impacto de los estrógenos sobre la actividad del Lupus; fue un estudio doble ciego que involucró 163 mujeres con Lupus, quienes fueron aleatorizadas a recibir anticonceptivos orales combinados o píldora con solo progestágeno o uso de dispositivo intrauterino, durante un seguimiento de 12 meses; sin embargo el trabajó no evidenció un incremento significativo en la actividad de la enfermedad, ni en la incidencia de exacerbaciones, ni aumento de los efectos adversos en los distintos grupos, durante el período de seguimiento.

En la misma línea de investigación, el grupo de la Dra. Michelle Petri de la Escuela de Medicina del The Johns Hopkins, publicó concurrentemente con el trabajo anterior, su investigación titulada: Anticonceptivos Orales Combinados en Mujeres con Lupus Eritematoso sistémico (77), estudio multicéntrico llevado a cabo en Estados Unidos, que involucró 183 mujeres con Lupus, aleatorizadas a recibir anticonceptivos orales combinados o placebo, durante 1 año de seguimiento, sin evidenciarse incremento significativo del riesgo de las exacerbaciones del Lupus, ni de los efectos adversos.

La inquietud científica sobre el efecto de las hormonas en Lupus, también ha llevado a investigar su papel en las mujeres en la etapa de la Menopausia. Por tanto la Doctora Jill Buyon y la Dra. Petrijunto a su equipo de colaboradores, publicaron en el 2005 en Annals of Internal Medicine, un ensayo aleatorizado sobre el efecto de la Terapia de Reemplazo Hormonal en mujeres postmenopáusicas con lupus (78), se analizaron 351 pacientes quienes recibieron estrógenos conjugados más medroxiprogesterona o placebo, durante un período de seguimiento de 12 meses, evidenciándose con el uso de un curso corto de terapia reemplazo hormonal, un pequeño riesgo de incremento en las exacerbaciones de carácter leve a moderado de la enfermedad. Es importante anotar que la doctora Jill Buyon fue la pionera en la terapia de reemplazo hormonal en las mujeres post-menopáusicas con lupus en el año de 1998 (79).

Referencias

1. Baehr G, Klemperer P, Schifrin A. A Diffuse Disease of the Peripheral Circulation Usually Associated with Lupus Erythematosus and Endocarditis. Trans. Ass Amer Physicians 1935; 50: 139-155.
2. Mattras A. Zur Symto matologie und klinik födlich verlaufender fälle von Lupus Erythematosus. Arch f. Dermat. u syph 1938; el XXVIII; 223-235.
3. Keil H. Dermatomyositis and Systemic Lupus Erythematosus II. Comparative Study of Essential Clinicopathologie Features. Arch Intern Med 1940; 66: 339-383.
4. Rose E, and Pillsbury DM. Lupus Erythematosus (Erythematodes) and Ovarian Function; Observations on Possible Relationship with Report of 6 cases. Ann Intern Med 1944; 21: 1022-1034.
5. Jarchos S. Lupus Erythematosus Associated with visceral Vascular Lesions; seriesof Autopsied Cases. Bull. Johns Hopkins Hospi 1936; 59: 262-273.
6. Dubois EL, Commons RR, Star P, Stein CS, Morrison R. Corticotropin and Cortisone Treatment for Systemic Lupus Erythematosus. J.A.M.A 1952; 149: 995-1002.
7. Engstrom WW, Munson PL. Studies on the Metabolism of Testosterone in Normal Women in Different Phases of the Menstrual Cycle. J Clin Endocr 1951; 11: 427-433.
8. Lamb JH, Lain ES, Keaty C, Hellbaum A. Steroid Hormones; Metabolic Studies in Dermatomyositis, Lupus Erithematosus, and Polymorphic Light-Sensitive Eruptions. Arch Derm 1948; 57: 785-801.
9. Koets P. Excretion of Urinary 17 Ketosteroids in Chronic Lupus Erythematosus: Case Report, Stanford Med Bull 1951; 9: 256-259.
10. Burch PRJ, Rowell NR. Autoimmunity, A etiological Aspects of Chronic Discoid and Systemic Lupus Erythematosus, Systemic Sclerosis, and Hashimoto’s Thyroiditis. Some Immunological Implications. Lancet 1963; 2: 507-513.
11. Burch PRJ, Rowell NR. Systemic Lupus Erythematosus. Etiological Aspects. Amer J Med 1965; 38: 793-801.
12. Kellum RE, Haserick JR. Systemic Lupus Erythematosus. A Statistical Evaluation of Mortality Based on a Consecutive Series of 299 patients. Arch Int Med 1964; 113: 200-207.
13. Iglesias- Gamarra A. Historia del lupus. Editorial Panamericana. Formas e impresos. Bogotá, agosto de 2003.
14. Finley WH, Finley SC, Beetham WP, Holley HL. Chromosome Studies in Systemic Lupus Erythematosus (SLE). Abs. Arthritis Rheum 1964; 7: 307.
15. Finkbiner RB, Decker JP. Ulceration and Perforation of the Intestine Due to Necrotzing Arteriolitis. New Eng J Med 1963; 268: 14-18.
16. Dubois EL. Lupus Erythematosus. University of Southern California Press, Los Angeles 1974: p137
17. Stern R, Fishman J, Brushman H, Kunkel HG.Systemic lupus Erythematosus associated with Klinefelter’s syndrome. Arthritis Rheum 1977; 20: 18-22.
18. French MAH, Hughes P. Systemic lupus Erythematosus and Klinefelter’s syndrome. Ann Rheum Dis 1983; 42: 471-473.
19. Ellis H.Marie Carmichael Stopes: Pioneer of birth control for women. Brit J. Hosp Med 2008; 69: 595.
20. Pincus G. The Control of Fertility. Academic Press, New York, 1965.
21. Lamb JH, Lain ES, Keaty C, Hellbaum A. Steroid Hormones; Metabolic Studies in Dermatomyositis, Lupus Erithematosus, and Polymorphic Light-Sensitive Eruptions. Arch Derm 1948; 57: 785-801.
22. Pederson T. A Good Man: Gregory Goodwing Pincus. The FASEB Journal 2009; 23: 2341-2344.
23. Marks L. Historia de la píldora anticonceptiva. Ciencias 1997; 48: 33-39.
24. Ansar S, Penhale WJ, Talal N. Sex Hormones, Immune Responses, and Autoimmune Diseases Mechanism of Sex Hormone Action. Am J Pathol 1985; 121: 531-551.
25. Shampo MA, Kyle RA. John Rock: Pionner in the Development of Oral Contraceptives. Mayo Clin Proc 2004; 79:844.
26. Advisory Committee on Obstetrics and Gynecology. “Report on the Oral Contraceptives”. Food and Drugs Administration. U.S. Department of Health, Educationand Welfare September 1969.
27. Hellman LM. The Oral Contraceptives in Clinical Practice. Family Planning Perspectives 1969; 1: 13-17.
28. Advisory Committee on Obstetrics and Gynecology. “Report on the Oral Contraceptives”. Food and Drugs Administration. U.S. Department of Health, Education and Welfare August 1, 1966.
29. Mintz M. The Pill. Columbia Journalism Review (in two parts: Winter 1968-1969 and Spring 1969)
30. Hart MH. The 100: A Ranking of the Most Influential Persons in History. Citadel Press, New York 1978
31. Alonso G. Historia de la anticoncepción. Rev Cubana Med 1995.
32. Hechter O. Homage to Gregoy Pincus. Perspectives Biol. Med. 1968; 11: 358-370.
33. Djerassi C. This Man `s Pill: Refl ections on the 50th Anniversary of the Pill. Oxford University Press, New York, 2001.
34. Royal College of General Practitioners. Oral contraception study: mortality among oral contraceptive users. Lancet II, 727.
35. Chapel TA, Burns RE. Oral contraceptives and exacerbations of lupus Erythematosus. Am J Obstet Gynecol 1971; 110: 366-369.
36. Schleicher EM. LE cells after oral contraceptives. Lancet 1968; 1: 821-822.
37. Spiera H, Plotz CM. Rheumatic symptoms and oral contraceptives. Lancet 1969; 1: 571-572.
38. McKenna CH, Weiman KC, Schulman LE. Oral contraceptives, rheumatic diseases, and autoantibodies. Arthritis Rheum 1969; 12: 313-314.
39. Garovich M, Agudelo C, Pisko E. Orla contraceptives and systemic lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 1980; 23: 1396-1398.
40. Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Nahoul K, Tron F, Bach JF. Infl uence of oral contraceptives therapy on the activity of systemic lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 618-623.
41. Beaumont JL, Lemort N, Lorenzelli EL, Delplanque B, Beaumont V. Antiethinyloestradiol antibody activities in oral contraceptive users. Clin exp Immunol 1979; 38: 445.
42. Beaumont V, Lemort N, Beaumont JL. Oral contraception, circulating immune complexes, antiethinylestradiol antibodies and thrombosis. Am J reprod. Immunol 1982; 2: 8.
43. Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Anterations of estrogen metabolism in systemic lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 1979; 22: 1195.
44. Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Increased 16α-hydroxylation of estradiol in systemic lupus Erythematosus . J Clin Endocrinol Metab 1981; 53, 174.
45. Bucala R, Fishman J, Cerami A. Formation of covalent adducts between cortisol and 16α- hydroxyestrone and protein: possible role in the pathogenesis of cortisol toxicity and systemic lupus Erythematosus. Proc natn Acad Sci. USA 1982; 79: 3320.
46. Bucala R, Fishman J, Cerami A. The reaction of 16α-hydroxyestrone with erythrocytes in vitro and in vivo. Eur J. Biochem 1984; 140: 593.
47. Bucala R, Lahita RG, Fishman J, Cerami C. increased levels of 16α- hydroxyestrone modifi ed proteins in pregnancy and in systemic lupus erytematosus. J. Clin Endocrinol . Metab 1985; 60:841.
48. Lahita RG, Bucala R, Bradlow HL, Fishman K. Determination of 16ΑOHE-hydroxyestrone by RIA in systemic lupus Erythematosus. Arthritis. Rheum 1985; 28: 1122.
49. Bucala R, Ulrich PC, Chait BT, Bencsath FA, Cerami A. Structure of Lysine adducts with 16α-hydroxyestrone and cortisol. J. Steroid. Biochem 1986; 25: 127.
50. Bucala R, Lahita RG, Fishman J, Cerami A. Antioestrogen antibodies in users of oral contraceptives and patients with systemic lupus Erythematosus. Clin. Exp. Immunol 1987; 67: 167-175.
51. https://www.harpercollins.com/authors/19394/Robert_G_Lahita/index.aspx (consultado 29 agostode 2010).
52. https://fotos.lne.es/fotos/noticias/ 318×200/2009- 11-15_IMG_2009-11-08_01.35.50__3145174.jpg (consultado 17 septiembre de 2010).
53. Talal N. Natural history of murine lupus. Modulation by sex hormones. Arthritis Rheum. 1978 Jun; 21(5 Suppl):S58-63.
54. Talal N. Immunologic and viral factors in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1970, 13: 887-893.
55. Levy JA. Autoimmunity and neoplasia: the possible role of C-type viruses. Am J Clin Pathol, 1974, 62: 258-280.
56. Howie JB, Helyer BJ. The immunology and pathology of NZB mice. Adv Immunol; 1968, 9: 215-266.
57. Evans MM, Williamson WG, Irvine WJ. The appearance of immunological competence at an early age in New Zealand black mice. Clin Exp Immunol 1968; 3: 375-383.
58. Steinberg AD, Baron SH, Talal N. The pathogenesis of autoimmunity in New Zealand mice. 1. Induction of antinucleic acid antibody in polyinosinic. Polycytidylic acid. Proc Nat Acad Sci USA; 1969, 63: 1102-1107.
59. Staples PJ, Steinberg AD, Talal N. Induction of immunological tolerance in older New Zealand mice repopulated with young spleen, bone marrow, or thymus. J Exp Med ; 1970, 131: 123-128.
60. Shirai T, Mellors RC: Natural cytotoxic autoantibody and reactive antigen in New Zealand Black and other mice. Proc Nat Acad Sci USA; 1971, 68: 1412-1415.
61. Barthold DR, Kysela S, Steinberg AD. Decline in suppressor T cell function with age in female NZB mice. J Immunol; 1974, 112: 9-16.
62. Burnet FM, Holmes MC. The natural history of the NZB/NZW F1 hybrid mouse: a laboratory model of systemic lupus erythematosus. Australas Ann Med. 1965 Aug; 14(3): 185-91.
63. Roubinian JR, Papoian R, Talal N. Androgenic hormones modulate autoantibody responses and improve survival in murine lupus. J Clin Invest. 1977 Jun; 59(6):1066-70.
64. Steinberg AD, Melez KA, Raveche ES, et al. Approach to the study of the role of sex hormones in autoimmunity. Arthritis Rheum. 1979 Nov; 22(11):1170-6.
65. N Talal. “Animal models for systemic lupus Erythematosus”, en Clin Rheum Dis, 1951; 1: 485.
66. N Talal, “Sex steroid hormones and systemic lupus Erythematosus”, en Arthritis Rheum, 1981, 24: 1054.
67. N Talal, M Dauphinée, SA Ahmed, P Christadoss, “Sex factors in immunity and autoimmunity. In: Progress in immunology V Y Yamamura and T Tada, (EDS.) New York Academic Press, 1983:1589-1600.
68. SA Ahmed, MJ Dauphinee, N Talal, “Effects of shortterm administration of sex hormones on normal and autoimmune mice”, en J Immunol, 1985; 134: 204 69. Eidinger D, Garrett TJ. Studies of the regulatory effects of the sex hormones on antibody formation and stem cell differentiation. J Exp Med. 1972 Nov 1; 136(5):1098-116.
70. Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Alterations of estrogen metabolism in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1979 Nov; 22(11):1195-8.
71. Lahita RG, Bradlow HL, Kunkel HG, Fishman J. Increased 16 alpha-hydroxylation of estradiol in systemic lupus erythematosus. J Clin Endocrinol Metab. 1981 Jul; 53(1):174-8.
72. Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Systemic lupus erythematosus associated with klinefelter›s syndrome. Arthritis Rheum. 1977 Jan- Feb; 20(1):18-22.
73. Schleicher EM: LE cells after oral contraceptives. Lancet 1968, 1:821-822.
74. Garovich M, Agudelo C, Pisko E: Oral contraceptives and systemic lupus erythematosus. Athritis Rheum 1980, 23:1396-1398.
75. Jungers P, Dougados M, Pelissier C, Nahoul K, Tron F, Bach J-F: Infl uence of oral contraceptive therapy on the activity of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982, 25: 618-623.
76. Sánchez-Guerrero J, Uribe AG, Jiménez-Santana L, et al. A trial of contraceptive methods in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005 Dec 15; 353(24):2539-49.
77. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005 Dec 15;353(24):2550- 2558.
78. Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005 Jun 21; 142(12 Pt 1):953-62.
79. Buyon JP. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with systemic lupus erythematosus. J Am Med Womens Assoc. 1998 Winter;53(1):13-7.
80. https://www.lupus.org/webmodules/webarticlesnet/articlefiles/146-buyonj01.gif (consultado el 01 Octubre2010).
81. https://www.hopkins-arthritis.org/arthritiscenter/images/low%20res%20pics/PETRI.jpg (consultado el 01 Octubre 2010)