CRH-Hormona del Estrés y el Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenales

La hormona liberadora de ACTH -conocidacomo CRH- ( 2) pertenece a un grupo de hormonas y proviene de una familia genética del mismo nombre que incluye –además de la CRH- a la urotensina I (Ucn 1 en mamíferos), urocortinas (Ucn) 2 y 3 y sauvagina. Los receptores CRF-1 despiertan una respuesta de estrés. Sus antagonistas sintéticos son drogas antidepresivas potenciales. Las Ucn 2 y 3 (estimulantes del CRF-2) tienen acción antidepresiva, pues acortan el período de inmovilidad, y aumentan la conducta de trepar y nadar en ratones; alivian la respuesta al estrés y median en la acción ansiolítica. La Ucn1 interactúa de manera dual con los dos receptores CRF y no tiene acción antidepresiva en roedores (10-14). La CRH actúa sobre la proopiomelanocortina (POMC) hipofisiaria, y de su clivaje resultan varias hormonas como la ACTH, MSH, lipotropinas y endorfinas (Figura 3).

Figura 2. Relaciones entre los sistemas nervioso, suprarrenal e inmunológico

El hipercortisolismo y la producción de CQ proinflamatorias causa –como ya habíamos anotadocambios neurodegenerativos del hipocampo, corteza pre-frontal y amígdala, favoreciendo la aparición de demencia (9). El hipocampo es particularmente suceptible a cambios atróficos (en esquizofrenia, depresión mayor, enfermedad de Cushing), ya que es rico en receptores para glucocorticoide. En enfermedades asociadas con cambios en la actividad del sistema del estrés (a través del balance Th1/ Th2 o una mayor actividad de inmunidad innata) se pueden suprimir o potenciar el comienzo y evolución de dichas enfermedades autoinmunes, alérgicas, neoplásicas y post-parto.

Casi todas las funciones fisiológicas y de conducta en el ser humano ocurren de una manera rítmica. Por eso es interesante el estudio de estos ritmos circadianos y el papel que juegan en la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos. Existe la posibilidad de que haya retrasos, adelantos o desincronizaciones en dichos ritmos, particularmente en trastornos del estado de ánimo como el trastorno afectivo estacional y la depresión mayor. Las alteraciones en el ritmo circadiano pueden constituir un componente fundamental de la depresión –al menos en uno de sus sub-grupos- puesto que la eficacia antidepresiva de las estrategias farmacológicas y no-farmacológicas que afectan estos ritmos, tales como los nuevos antidepresivos, la terapia luminosa para la depresión estacional y la deprivación de sueño es consistente con esta idea (15-22).

En ciertas respuestas locales y bajo algunas condiciones, la CRH periférica actúa como una CQ y favorece la inflamación al lograr la translocación de linfocitos, monocitos y células asesinas a órganos en la periferia, para contrarrestar la agresión. Esto se logra por la activación neural del eje periférico CRH-mastocitos- sustancia P- histamina (23-25).

Figura 3. POMC y péptidos derivados. Esta gran molécula se produce no sólo en la adeno-hipófisis sino en muchos otros tejidos como la placenta y el aparato digestivo.

Papel del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

La prevalencia de hipotiroidismo es mayor en depresión resistente al tratamiento que en otros deprimidos, y también en la depresión aguda; si se suspende el tratamiento de suplencia, hay más propensión a tener recidivas, incluso con síntomas depresivos más graves. En bipolares, el hipotiroidismo se asocia con cambios rápidos de fase y escasa respuesta al tratamiento. Un episodio depresivo puede desencadenarse por una disfunción tiroidea, que modifica la evolución y la respuesta terapéutica de la depresión mayor; es conveniente determinar la TSH en mujeres menopáusicas. La suplencia tiroidea puede ayudar a corregir los síntomas depresivos en refractarios o BP; hay mayor presencia de anticuerpos antitiroideos en deprimidos que en la población general. El litio causa hipotiroidismo; el hipotiroidismo puede causar recurrencias en bipolares que reciben litio. Hay hiporespuesta de TSH en la prueba de TRH en deprimidos agudos, y cierta correlación con suicidio; dicho bloqueo podría ser un mecanismo compensatorio. La T3 y T4 actuarían modulando el número de receptores adrenérgicos post-sinápticos y la concentración de 5-HT cerebral. Las hormonas tiroideas modulan la inmunidad mediada por las células T, la que se encuentra negativamente afectada por el estrés crónico, que favorece el crecimiento tumoral (26-35).

Los efectos del tratamiento de la disfunción tiroidea sobre el sistema del estrés fueron valorados en un estudio colombiano (36). Tanto en hipotiroidismo como en Enfermedad de Graves hay disfunción del eje HPA, con híperrespuesta de ACTH a CRH; en hipotiroidismo, el ACTH basal es bajo y la CRH estaría disminuida, con sensibilización de los receptores hipofisiarios de CRH. Por otro lado, en hipertiroidismo hay una cierta hiperactividad del eje HPA, con mayor reserva hipofisiaria de ACTH. Los tratamientos tiroideos mejoran la disfunción del eje HPA.

Papel del eje hipotálamo-hipófisisgonadas

Los ejes hipotálamo-gonadal (LH-RH, gonadotrofinas) y timo-linfoide tienen mecanismos de comunicación similares; la gonado-relina (LH-RH) modula la función inmune directamente (por efectos locales) o indirectamente (por Eje HPG). Las manipulaciones neonatales del eje influyen a largo plazo en desarrollo de linfocitos B y T; la activación del sistema inmune en primera semana favorece depresión femenina en vida adulta.

Tabla 4. Depresión y sexo femenino

En la Tabla 4 vemos la ocurrencia de estados depresivos en la mujer (3,37).

El cortisol permite adaptarse al estímulo estresante, modificando la intensidad de transmisión de las sinapsis excitadoras (>80%), aumenta la plasticidad de las sinapsis y mejora su eficacia adaptativa. Su hipersecreción durable (por estrés prolongado o reiterado) reduce la plasticidad de las sinapsis, favoreciendo la aparición de enfermedades (depresión mayor, grasa abdominal, hiperinsulinismo, diabetes, HTA, hiperlipidemia, síndrome metabólico, trastornos autoinmunes tipo AR, amenorrea hipotalámica, etc.) y acelera el envejecimiento.

A diferencia del hipocampo, la interacción del cortisol con la amígdala genera estimulación de CRH. El cortisol interactúa con dos tipos de receptores; el receptor GC1 es protegido por la enzima dehidrogenasa 11-beta-hidroxi-esteroide, que convierte al cortisol activo en la inactiva cortisona. Los pacientes con enfermedad psiquiátrica severa y de larga duración tienen exhausto el sistema HPA; en 35 pacientes que intentaron suicidarse, el cortisol salivar estuvo bajo en las noches, en las mujeres, estuvo bajo en la mañana y al mediodía, al igual que la CRH en LCR y el cortisol libre urinario; se sugiere estudiar el cortisol salivar en potenciales suicidas (38).

Papel de la Neurohipófisis

La acción e interrelación de los péptidos neurohipofisiarios han sido muy estudiadas. Por ejemplo, la arginina-vasopresina u hormona antidiurética (AVP) y la oxitocina (OT) son hormonas ago-antagónicas (fenómeno Ying-Yang), que neuromodulan el estrés. La AVP regula el termostato, juega un papel muy importante en la comunicación social y también en el desarrollo de la epilepsia.

La AVP y la OT actúan en el sistema nervioso central, hipófisis y periferia; la OT bloquea ACTH, por antagonismo con CRH, tiene efecto ansiolítico y antidepresivo; es la “hormona de la confianza”, puede liberarse con hipnosis, también regula la comunicación social, conducta sexual, y el cortejo de la pareja. Al igual que AVP, modula aprendizaje y memoria, reconocimiento social, conducta premiada. Ambas hormonas, OT y AVP actúan en el sistema nervioso central a través de 5-HT, NE y DA (39).

Papel de los Péptidos Opiáceos

En cuanto a los péptidos opiáceos, la betaendorfina procede de la beta-lipotropina, originada en la pro-opio-melanocortina o POMC ( 3).

Los péptidos opiáceos tienen efecto inhibidor sobre el HPA, tal vez por acción sobre AVP, la neurotransmisión GABA-érgica (estimulada por benzodiacepinas) inhibe eje HPA; el sistema endocanabinoide favorece la regulación ultra-corta de la CRH y aumenta el apetito. Los efectos disfóricos del estrés están mediados por la estimulación del CRF2 -por CRH y Uc3- que libera dinorfina; esta activa el receptor opioide kappa (KOR) de hipocampo, amígdala, núcleo acumbens y rafé dorsal (40). La hiperactividad del sistema HPA en pacientes con depresión mayor correlacionó con el gen del receptor adrenérgico alfa 2 en hombres y con el gen del receptor adrenérgico beta 2 en mujeres. Cuando mejoraron los síntomas con el tratamiento antidepresivo, la prueba de DEX/CRH continuó alterada; estos pacientes tienen altas posibilidades de co-morbilidad entre DM y trastornos cardiovasculares.

Sistema Nervioso Autónomo en el Estrés

Otro sistema involucrado en la respuesta del estrés es el adrenérgico, que actúa concomitantemente con el eje HPA. La hiperactividad del sistema HPA en pacientes con DM correlaciona con el gen del receptor adrenérgico alfa 2 en hombres y con el gen del receptor adrenérgico beta 2 en mujeres. Hay altas posibilidades de co-morbilidad entre DM y males cardiovasculares.

El estrés biopsicosocial afecta el desempeño laboral (más permisos por enfermedad, más síndrome de “burn-out”) y tiene como marcadores a la MCP-1 (proteína quemotáctica del monocito), EGF (factor de crecimiento epidérmico) y VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).

El ejercicio físico ofrece más beneficios con menores riesgos. El ejercicio moderado es bueno: protege de riesgo cardiovascular, aumenta endorfinas, PRL, HGH, IL6, longevidad, previene la diabetes, pero el sobre entrenamiento es malo: empiezan a aparecer riesgos (aumento de estrés oxidativo y radicales libres, peor si se practica en zonas con mucho ozono y si se tienen malos hábitos de vida. Existe en las mujeres la “Disfunción reproductiva femenina relacionada con el ejercicio”, en la que hay inhibición de función gonadal por aumento de CQ y GC, estímulo neuronal CRH (amenorrea, infertilidad, bulimarexia, osteoporosis, coronariopatía).

Pruebas Endocrinas Dinámicas en Psiquiatría

Entre las pruebas dinámicas neuroendocrinas utilizadas en psiquiatría podemos enumerar la DEX/ CRH, estímulo con TRH, con Gn-RH, de hormona del crecimiento con desipramina –que examina el funcionamiento del adreno-receptor alfa 2- la prueba de buspirona/prolactina –que examina el funcionamiento del receptor 5-HT y la prueba de tolerancia a la insulina. Una prueba alterada es significativamente más frecuente en bipolares que en controles y la diferencia es aún mayor si son dos las pruebas alteradas. En depresión mayor, la DEX/ CRH está alterada en la mitad de los enfermos y en los que recaen, pero no en controles o en pacientes en remisión. Los resultados de la prueba combinada DEX/CRH (DEX: falta de supresión de cortisol; CRH: aumenta ACTH y cortisol) y de la prueba de estimulación con TRH (bloqueada en 1/3 de unipolares, exagerada en 1/3 de bipolares) correlacionan con el estado de apoyo social en los pacientes con depresión mayor ( 4). Un aumento de TRH en LCR es responsable de curva plana de TSH. La desensibilización de receptores hipofisiarios se debería a depleción mono-amínica. Su retorno gradual a la normalidad –aunque lento- sugiere de alguna manera un pronóstico de mejoría, aunque no es necesario que esto ocurra para el éxito del tratamiento ni es un determinante suficiente. Las pruebas dinámicas neuroendocrinas son útiles para confirmar depresión mayor en trastorno “borderline” de personalidad, en niñez y adolescencia, demencia vs. pseudo-demencia depresivas, catatonia y trastornos esquizo-afectivos (41).

Tabla 5. Depresión, factores contribuyentes

En la Tabla 5 podemos ver que la depresión mayor se asocia con trastornos genéticos (región polimórfica ligada al transportador de serotonina), familiares (37%, en bipolares el porcentaje es mayor), ambientales (pueden o no existir causas externas de emociones negativas, actuales o previas de traumas psíquicos), estados hormonales (Cushing, Addison, Graves, Falla Ovárica Prematura, Hashimoto, menopausia, etc.), edad (tercera edad, adolescencia) y sexo (20% mujeres,12% hombres sufren depresión mayor en la vida), deficiencia de monoaminas (Serotonina, nor-adrenalina, dopamina), estrés (CRH, cortisol, síndrome de estrés post-traumático; fenómeno de “lucha o huída”), otras hormonas, como catecolaminas,T3,T4,TSH, estrógenos y progesterona, DHEA y diversas citoquinas (8).