Trastornos Neurológicos, Tamoxifeno, el ACV y la Toxicidad Ocular

El tamoxifeno es el trifenil etileno, un modulador no esteroide de los receptores de estrógenos (SERM) que se aprobó en los Estados Unidos en 1978 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado (Tabla 1). Con el tiempo se hizo evidente que el tamoxifeno también reducía las probabilidades de cáncer de mama contralateral en las mujeres tratadas. Sin embargo, tiene potenciales efectos adversos graves, que incluyen la enfermedad tromboembólica venosa y el cáncer de endometrio. Recientemente ha aumentado la preocupación sobre la posibilidad de que el tamoxifeno cause ACV. Geiger y colaboradores realizaron un estudio sobre el primer ACV después de cáncer de mama, en una cohorte de residentes del condado de Los Ángeles, registrados en una organización para el cuidado de la salud (7).

Estos autores concluyeron que el tamoxifeno no está asociado a un mayor riesgo de ACV. Bushnell y Goldstein realizaron un metaanálisis de nueve estudios controlados aleatorios de tamoxifeno, formulado para el cáncer de mama (8). Las mujeres tratadas tenían un 82% de mayor riesgo de ACV isquémico y el 29% de riesgo de padecer cualquier tipo de ACV. El riesgo absoluto de ACV era sin embargo muy pequeño, con un 0,053% de riesgo anual de ACV en los pacientes tratados, frente al 0,035% en los controles.

El Raloxifeno es un nuevo modulador de los receptores de estrógenos, que parece reducir las posibilidades de ACV en mujeres posmenopáusicas con altos niveles de estradiol (9). Bajas dosis de tamoxifeno pueden ser tóxicas para los ojos (10).

La incidencia de cáncer de mama en los Estados Unidos se ha calculado en 4,28 por 1000 años (11). Un número significativo de las mujeres afectadas, en particular las que albergan receptores de estrógeno en su tejido mamario, recibirán tamoxifeno para prevenir la diseminación del cáncer o para prevenir la aparición de cáncer en mama contralateral. Ocho mujeres de un grupo de sesenta y cinco que padecían cáncer de mama inicial y exámenes oftálmicos normales que tomaban 20 miligramos al día de tamoxifeno -durante una mediana de 30 meses- desarrollaron toxicidad ocular. Las anomalías encontradas incluyeron queratopatía de sub-inclusión epitelial, retinopatía pigmentaria bilateral y neuritis óptica (10).

El tamoxifeno puede ejercer su potencial propiedad trombogénica por la disminución de los niveles de proteína C y anti-trombina III y por el aumento de los niveles de factor de von Willebrand (12). Un embolismo paradójico a través de un foramen ovale patente en la presencia de la trombosis venosa periférica puede explicar algunos de los ACV sufridos por pacientes que reciben tamoxifeno. El aparente riesgo elevado de ACV isquémico en pacientes tratados con tamoxifeno es inconsistente con los conocidos efectos benéficos de la droga sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos beneficiosos están representados por la disminución de nivel de la proteína C reactiva y del fibrinógeno, más la disminución del colesterol total y de las lipoproteínas de baja densidad, en las mujeres (13). El mecanismo de la toxicidad ocular inducida por tamoxifeno es desconocido (10).

No hay una neuropatología específica que se pueda atribuir únicamente a los ACV que se producen en los pacientes que toman tamoxifeno. Las opacidades subepiteliales inferiores blancas o amarillas en la queratopatía inducida por el tamoxifeno son similares a las causadas por la cloroquina y la amiodarona (10). La retinopatía en los pacientes tratados con este modulador es probablemente secundaria a la pérdida axonal, y se presenta como un edema macular pseudoquístico y cristales paramaculares refráctiles amarillentos (10,14).

El ACV en pacientes que toman la droga presentará síntomas y signos focales, multifocales, diseminados o síntomas neuropsiquiátricos, la mayoría en mujeres en el rango de adulto mayor. La queratopatía por tamoxifeno no causa síntomas mientras que la retinopatía causa visión borrosa. Las manifestaciones clínicas de la neuritis óptica serán progresivas hasta llegar a la ceguera bilateral (10). Se deben descartar causas alternas de ACV, más frecuentes en pacientes tratadas con tamoxifeno. En particular se deben buscar metástasis de cáncer de mama en el sistema nervioso central. Se debe pensar en una lesión metastásica sangrante en alguien con signos y síntomas agudos. Se practicarán estudios neurovasculares y cardiológicos, que deben incluir un ecocardiograma y una ecografía de las venas periféricas. La valoración oftlmológica de la oftalmopatía tóxica debe ser clínica y con lámpara de hendidura, así como con angiografía fluoresceínica.

Estos estudios demuestran opacidades lineales inferiores sub-epiteliales en el caso de queratopatía o inflamación del nervio óptico, congestión de los vasos o hemorragia retinianos, en el caso de neuritis óptica y retinopatía (10). Es necesario descartar metástasis nerviosas de cáncer de mama en pacientes en tratamiento con tamoxifeno que presentan síntomas visuales

La queratopatía es benigna y la suspensión de la droga no es necesaria, en contraposición a la retinopatía y la neuritis óptica asociada a tamoxifeno. La retinopatía no es progresiva si el tamoxifeno se suspende (14). La pérdida visual es irreversible si se ha producido atrofia óptica. Si no hay ninguna otra causa de ACV – y en especial si el ACV fue el resultado de un embolismo paradójico asociado a trombosis venosa periférica, la droga se debe suspender. En este momento, los antecedentes patológicos de AIT o de ACV no son una causa que impida el tratamiento con tamoxifeno en una paciente con cáncer de mama, a menos que el origen del ACV hubiera sido por enfermedad tromboembólica venosa y un embolismo paradójico.

En los momentos actuales es probablemente correcto decir que es más seguro prescribir raloxifeno en estos pacientes con cáncer. Independientemente de la droga que se elija, un seguimiento cuidadoso es necesario para buscar signos tempranos de trombosis venosa periférica o toxicidad ocular. Debemos tener en cuenta que los pacientes de cáncer, en general, tienen mayor riesgo de eventos tromboembólicos; incluso si no hubiera certeza de que el tamoxifeno provocara ACV, el riesgo absoluto de ACV es bajo (8).

La Terapia Hormonal y la Migraña

La migraña es una cefalea primaria frecuente tres veces más común en las mujeres- en el que los estrógenos desempeñan un papel patogénico establecido (15). El dolor de cabeza es un síntoma común en las mujeres que toman AO (16). En nuestra experiencia las mujeres ocasionalmente desarrollan una migraña sólo después de la iniciación de los AO. Las mujeres que reciben TRH también pueden experimentar peores cefaleas, pero esto ocurre en forma menos consistente que en las pacientes que toman AO (16, 17).

La cefalea pre-puberal afecta a niños y niñas con frecuencia similar. Cuando las niñas se desarrollan, sus posibilidades de tener migraña aumentan progresivamente hasta tener una prevalencia del 18% durante su vida, en contraste con un 6% de frecuencia en el sexo masculino. La migraña menstrual no tiene aura, y puede ocurrir exclusivamente durante la menstruación (“migraña menstrual pura”) o simplemente empeorar durante la menstruación (“relacionada con la menstruación”).

La prevalencia de la migraña menstrual pura es de 5% a 8% de todos los casos, mientras que la incidencia de migraña relacionada con el periodo menstrual varía entre el 17% y el 45% de los casos de jaqueca (17, 18). Los estudios epidemiológicos en mujeres pre-menopáusicas indican que existe una compleja interacción entre la migraña, estrógenos y ACV. La migraña con aura es un factor de riesgo para el ACV isquémico con un riesgo relativo de tres, que se aumenta con el uso de AO y de tabaquismo (17).

Los hombres transexuales que -para verse como mujeres- toman anti-andrógenos para suprimir sus características sexuales masculinas, tienen una prevalencia aumentada de migraña (hasta en un 26%), en comparación con los hombres heterosexuales (19). Más de cien millones de mujeres en el mundo toman diariamente AO (3). La mejoría de la migraña durante el embarazo y la menopausia y su agravamiento durante la menstruación, sugiere un fuerte papel patogénico de la insuficiencia de estrógenos (15). Estos actúan sobre sus receptores endoteliales cerebrales alfa, aumentando la concentración de la sintetasa del óxido nítrico por medio de la activación directa de la quinasa del inositol- hidroxi-fosfatidilcolina (20, 21).

Cuando las mujeres con migraña menstrual se compararon con las que no tienen, el primer grupo exhibió una mayor activación de las vías del óxido nítrico plaquetario y de la L-arginina y la correspondiente disminución en su concentración de serotonina plaquetaria durante la fase lútea del ciclo (22). En general, parece que las mujeres con migraña menstrual -y las que presentan migraña mientras reciben TRH o AO- son genéticamente susceptibles a desarrollarla, ya que son portadoras de receptores de progesterona PROGINS insertados, portadoras del polimorfismo de los receptores de estrógenos 1 G594, a son portadores de ambos (23, 24). Los altos niveles de estrógenos durante el embarazo, y la lenta –aunque finalmente total- deficiencia de estrógenos durante la menopausia, ejercen un efecto protector para la migraña. Por el contrario, la caída fisiológica brusca de estrógenos durante la menstruación o la suspensión ocasional de los AO pueden precipitar la migraña menstrual (15).

A nivel celular, los receptores estrogénicos de las neuronas del ganglio trigémino modulan el dolor de la migraña a través de cambios en la concentración de galanina y neuropéptido Y (25). No hay mortalidad asociada a la migraña menstrual sin complicaciones.

Como decíamos, la migraña menstrual es habitualmente una migraña sin aura. Los pacientes se quejan de una cefalea severa, unilateral, en crescendo, pulsante, acompañada de náuseas, vómitos y fotofobia, junto con sensibilidad en el cuero cabelludo o alodinia focal. Los dolores de cabeza pueden durar varios días, a partir de los dos o tres días anteriores a la menstruación. Las pacientes que tienen migraña con aura pueden experimentar también una acentuación de su cefalea después de la administración de AO o de TRH (16). La migraña es un diagnóstico clínico basado en la historia que ofrece el paciente. Algunos procedimientos auxiliares de diagnóstico (TAC, punción lumbar) pueden estar indicados para descartar otras enfermedades agudas asociadas con fuertes dolores de cabeza, como la hemorragia subaracnoidea y la meningitis. Aunque es raro, existe una mayor probabilidad de encontrar una lesión estructural cerebral, como por ejemplo una malformación vascular, si la paciente tiene una historia de migraña con aura. Las mujeres que tienen historia de migraña sin aura pueden tomar AO, a menos que fumen o tengan una historia de trombofilia o de enfermedades tromboembólicas. Si empeora la migraña con los AO, esto puede representar un problema transitorio.

Se pueden suspender los AO por unas semanas antes de reiniciarlos. La migraña menstrual pueden ser tratada con una combinación de 550 mg de naproxeno dos veces al día y un triptán de larga acción como el elepriptan, 1 mg dos veces al día, por los días perimenstruales, mientras se sigue administrando diariamente la droga profiláctica para la migraña (15). En transexuales, la migraña se trata como es lo usual, ya que no tienen menstruación (19).