Trastornos Neurológicos Asociados a Terapéutica Hormonal

Académico Dr. Alfredo Jácome-Roca*
Académico Dr. Daniel Jácome-Roca**

Resumen

Aunque la terapia de reemplazo hormonal (TRH) y los anticonceptivos orales estadísticamente aumentan las posibilidades de accidentes cerebrovasculares (ACV) en las mujeres, el riesgo absoluto es muy bajo en ausencia de factores de riesgo. Los anticonceptivos orales (AO) pueden agravar o provocar migraña en mujeres susceptibles. El tamoxifeno aumenta el riesgo de enfermedades tromboembólicas. En mujeres que sufren un derrame cerebral mientras toman tamoxifeno, se debe descartar la presencia de una trombosis venosa profunda en presencia de un foramen ovale patente.

Los pacientes con epilepsia pueden recibir TRH, AO y andrógenos, pero se necesita el monitoreo de niveles sanguíneos de las drogas antiepilépticas. Las mujeres requerirán asesoramiento en cuanto a embarazos no deseados y a la teratogenicidad de los antiepilépticos. Las drogas dopaminérgicas utilizadas en el manejo de los prolactinomas pueden causar rinorrea proveniente del líquido céfalo-raquídeo y las pruebas dinámicas con hormonas liberadoras pueden causar una apoplejía hipofisiaria en pacientes que tienen macroadenomas.

Summary

Although hormonal replacement therapy and oral contraceptives statistically increase the chances of stroke in women, the absolute risk of stroke is very low in the absence of risk factors. Oral contraceptives may aggravate or cause migraine in susceptible women. Tamoxifen increases the risk of thrombo-embolic disease. Deep venous thrombosis and patent foramen ovale must be rule out in women suffering a stroke while on tamoxifen. Patients with epilepsy can be safely prescribed hormonal replacement therapy, oral contraceptives and androgens, but antiepileptic drug blood levels need monitoring. Women will require counseling in regards to unwanted pregnancies and the teratogenic properties of antiepileptics. Dopamine agonist drugs may induce cerebrospinal fluid rhinorrhea, and endocrine testing with releasing hormones may cause pituitary apoplexy in patients with macroadenomas.

Introducción

Las hormonas femeninas bien en forma de terapia de reemplazo hormonal en la menopausia y en hipogonadismos como el síndrome de Turner, o bien suministrados como anticonceptivos (AO), han sido relacionadas desde hace varias décadas con problemas de coagulación que aumentan el riesgo de trombo-embolismo pulmonar (TEP), pero también se ha hablado de una relación con los accidentes cerebro-vasculares (ACV), de los problemas jaquecosos y de un nexo con epilepsia. En este artículo actualizaremos lo que se conoce sobre estos temas.

Hormonas Sexuales y ACV

1. TRH y ACV

Después de ocurrida la menopausia, se disminuye la concentración de estrógeno en las mujeres como es conocido. En la época fértil, los niveles de estrógenos ejercen protección contra las enfermedades cardiovasculares y los ACV. Varios estudios apoyan los efectos beneficiosos de los estrógenos en la reducción de la magnitud de los ACV experimentales en animales, mientras que en los seres humanos estos mejoran el perfil lipídico y el flujo sanguíneo. A pesar de esta evidencia experimental, el estudio de la Iniciativa de Salud de las Mujeres –conocido como el WHI- mostró resultados contrarios en pacientes sanas de bajo riesgo vascular, que fueron tratadas con estrógenos equinos conjugados solos o en combinación con acetato de medroxi-progesterona. En estas pacientes se aumentó el riesgo de ACV en un 40% y el de un primer evento coronario agudo, en un 30% (1-3).

El estudio WEST sobre la relación del estrógeno y ACV, incluyó enfermas con ACV previos o ataques isquémicos transitorios (AIT) tratadas con 17 ß estradiol en un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo (4). El grupo tratado con estrógenos tenía casi tres veces la tasa de ACV fatales, en comparación con el grupo placebo. Además, en aquellas con ACV no mortales había peores resultados (4). Aunque en el estudio WHI, el riesgo de ACV fue mayor en el brazo tratado, el riesgo absoluto de ACV se debió a la TRH sólo en ocho casos de ACV por cada 10,000 mujeres por cada año (1-3). Los diferentes resultados entre los diversos estudios puede explicarse en base a la variación en el contenido de estrógeno de cada formulación, y a las diferencias en el tiempo de inicio de la TRH después de la menopausia (es decir, a mayor edad del paciente, mayor es la probabilidad de ACV).

2. AO y ACV

La mayoría de los estudios de casos y controles indican un exagerado riesgo de ACV en mujeres que reciben anticonceptivos orales (AO), incluso con los de bajo contenido de estrógeno (1). Sin embargo, al analizar este tema, se deben tener en cuenta los siguientes puntos:

A. Los meta-análisis de estudios con algunos de los anticonceptivos orales incriminatorios como drogas que aumentan el riesgo de ACV, tienden a mostrar tasas más elevadas de ACV cuando los estudios no hacen control del tabaquismo, o las que emplean diseños de casos y controles en lugar de un diseño de cohorte.

B. La nueva generación de anticonceptivos orales -con una mejor formulación- se asocian a disminución de los riesgos de ACV.

C. El riesgo absoluto de ACV es bajo, con sólo cuatro casos adicionales de ictus isquémicos (AIT) en mujeres no fumadoras, normotensas, que reciben anticonceptivos bajos en estrógenos.

D. Cuanto mayor sea el número de riesgos asociados, mayores son las probabilidades de ACV. Estos riesgos son: hipertensión arterial, tabaquismo, obesidad, dislipidemia, y trombofilia, en particular, la presencia de factor V Leiden (1).

Los estrógenos pueden tener efectos perjudiciales y benéficos (1, 4, 5).

Efectos benéficos.

1) Neuroprotección: Los estrógenos tienen propiedades anti-oxidantes, funcionan como glutamato o como bloqueadores del ácido kaínico, poseen propiedades anti-apoptosis mediadas por bcl-2, protegen las mitocondrias, aumentan el óxido nítrico y el GMP cíclico micro-vascular.

2) Mejoran la función endotelial: su trabajo como vasodilatadores mejora la función de la arteria carótida, el coeficiente de distensión arterial y el índice de pulso arterial.

3) Anti-inflamatorios: reducen la activación de microglia en mujeres jóvenes y reducen la liberación de prostaglandinas y metaloproteinasas.

Efectos nocivos

1) Activación de la coagulación: lograda por medio de mecanismos poco claros. El efecto de los estrógenos sobre la coagulación es dosis dependiente, y estos efectos son modificados por el uso concomitante de progesterona.

2) La TRH aumenta el riesgo de tromboembolismo en pacientes con trombofilia. Los estrógenos pueden aumentar la agregación plaquetaria pues actúan através de la glicoproteína II b / III, un receptor que media a través de cambios conformacionales que favorecen las fijación del fibrinógeno. La presencia del genotipo CC del receptor estrogénico alfa ESR1 c. 454-397 predice una mayor posibilidad de tener un ACV (6).

El ACV en la mujer constituye una de las principales fuentes de discapacidad y es la tercera causa de muerte en ellas. 61% de las muertes por ACV en el año 2000 eran mujeres. A edades más avanzadas la frecuencia de ACV en mujeres es mayor, debido a su mayor supervivencia (5).

Los ACV precipitados por los estrógenos no tienen ninguna patología específica en el cerebro. La trombosis venosa cortical y los infartos hemorrágicos secundarios a trombosis de los senos venosos cerebrales son probablemente una complicación más específica de los AO. Los signos y síntomas de un ACV varían según su tamaño y ubicación, historia de ACV previos, comorbilidad por problemas metabólicos y cardíacos y la edad del paciente.

La alteración de la conciencia, alteraciones cognitivas, ataxia, hemiparesia, hemianestesia, hemianopsia y los trastornos del habla, se encuentran entre las muchas manifestaciones posibles de las diferentes modalidades de ACV, independientemente de la etiología. La trombosis venosa sinusal -y la corticalpuede presentarse con papiledema y con signos no focalizantes y que simulen un AIT. Los ACV por AO -que afectan a mujeres jóvenes- pueden tener consecuencias devastadoras. En estos casos es necesario practicar un examen neurológico, y procedimientos imagenológicos cardiovasculares y neurológicos.

Otras pruebas adicionales como una punción lumbar o un electroencefalograma, pueden ser necesarias para confirmar el diagnóstico o en caso de complicaciones secundarias. El hecho de que un paciente esté recibiendo TRH o AO no excluye otros mecanismos patogénicos de ACV, por ejemplo estenosis carotídea en fumadoras, o una coincidencial hemorragia subaracnoidea. Un ACV embólico paradójico en pacientes que toman AO indica presencia oculta de trombosis venosa profunda de las piernas, o del plexo venoso de la pelvis. Exámenes para detectar trombofilia, en particular el Factor V Leiden, son aconsejables ya que su presencia puede haber facilitado el episodio tromboembólico.

El tratamiento consiste en suspender la TRH o los AO; tratar el ACV según las normas actuales de atención, incluyendo el uso de activador tisular del plasminógeno (TPA). También hay que descartar foramen ovale patente, cuya presencia es más significativa si es grande y está asociado a un aneurisma atrio-septal; los esteroides no están indicados para el tratamiento del ACV. Hay que iniciar –o continuar el tratamiento de la hipertensión y se debe dejar de fumar; no existen pruebas de que el tratamiento profiláctico con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), aspirina u otros agentes, eviten que se produzcan o se repitan ACV en las mujeres que recibieron TRH o AO (2-5).

*Internista-Endocrinólogo. Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina de Colombia.

**Neurólogo, Franklin Medical Center, Greenfi eld, MA. Profesor Asociado Clínico de Neurología, Darmouth Medical College, Lebanon, NH.