Artículo de Revisión: Contribución Colombiana al Conocimiento de la Enfermedad de Morquio A

Carlos Javier Alméciga Díaz1, Adriana María Montaño Suárez2,3,
Shunji Tomatsu2, Luis Alejandro Barrera A.1

RESUMEN

La enfermedad de Morquio A o Mucopolisacaridosis IV A es un trastorno de depósito lisosomal producidapor alteración en la actividad de la enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa (GALNS) encargada de la degradación de queratán y condroitin-6- sulfato. La enfermedad se caracteriza por alteraciones óseas, cardiacas y pulmonares. Aunque esta enfermedad es rara, algunos trabajos sugieren que Colombia puede ser uno de los países con mayor número de pacientes. En el presente artículo se revisará el estado actual de la enfermedad de Morquio A, haciendo especial énfasis en los aportes realizados por investigadores colombianos para su avance. Progresos importantes se han realizado en el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico, modelos animales, terapia de reemplazo enzimático y terapia génica. En este último aspecto, el Instituto de Errores Innatos del Metabolismoha jugado un papel importante en el diseño y evaluación de vectores derivados de virus adenoasociados, para el desarrollo de una estrategia de terapia génica para la enfermedad de Morquio A.

Palabras clave: Mucopolisacaridosis IV A, enfermedad de Morquio A, terapia génica, vectores adenoasociados, direccionamiento a hueso.

COLOMBIAN CONTRIBUTION TO KNOWLEDGE OF MORQUIO A DISEASE ABSTRACT Morquio A disease or Mucopolysaccharidosis type IV A is a lysosomal storage disorder produced bydeficiency of the enzyme N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase (GALNS), which is involved in the degradation of the glycosaminoglycans keratan sulfate and chondroitin-6-sulfate. Morquio A patients are mainly characterized by bone, heart and lung manifestations. Although this is a rare disorder, some studies suggest that Colombia could be one of the countries with the highest number of Morquio. A patients. This one is a State-of-the-Art review paper of the condition, furthermore emphasizing the contributions of colombian researchers to the study of Morquio A disease. Significant progresses have been done in the development of new diagnostic techniques, animal models, enzyme replacement therapy, and gene therapy. In the latter, the Institute for the Study of Inborn Errors of Metabolismhas played a significant role in the design and evaluation of adenoassociated virus-derived vectors, towards the development of a gene therapy strategy for Morquio A. Key words: Mucopolysaccharidoses IV A, Morquio A, gene therapy, adenoassociated virus vectors,bone targeting.

INTRODUCCIÓN

La N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa (GALNS) es la enzima lisosomal encargada del catabolismode los glicosaminoglicanos (GAGs) queratánsulfato (QS) y condroitín-6-sulfato (C6S), mediante la remoción del sulfato presente en los residuos de galactosa y N-acetilgalactosamina, respectivamente(1). La deficiencia en la actividad de GALNS produce la mucopolisacaridosis IV A (MPS IVA, OMIM 253000) o enfermedad de Morquio A, en la que el QS y C6S se acumulan en el interior del lisosoma, produciendo alteraciones en la estructura celular de diferentes tejidos, principalmente en hueso, cartílago y córnea (1). La enfermedad fue inicialmente descrita por el pediatra uruguayo Luís Morquio en 1929, en 4 hermanos que presentaban una distrofia esquelética familiar severa (2). Las principales características de los pacientes con MPS IVA incluyen: displasia esquelética severa, hipoplasia de la odontoides, pectus carinatum, genu valgum, laxitud de articulaciones, opacidad corneal, enfermedad de válvulas cardíacas y alteraciones respiratorias y auditivas; sin las alteraciones del sistema nervioso central observadas en otras MPS (1, 3, 4).

La MPS IVA es una enfermedad rara, con una incidencia que varía entre 1:45.000 nacidos vivos en Holanda y Portugal, a 1:76.000 nacidos vivos en Irlanda del Norte (3). Colombia no cuenta con cifras sobre la incidencia de esta enfermedad, sin embargo, algunos estudios sugieren que Colombia podría ser uno de los países con mayor número de individuos afectados con MPS IV A (5, 6). Adicionalmente, se ha documentado el hallazgo de esculturas precolombinas con claros rasgos de individuos afectados con MPS IVA; lo que sugiere la presencia del desorden en nuestra población desde la época prehispánica y la existencia de un efecto fundador (7).

En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para los pacientes afectados por esta enfermedad y su manejo es realizado mediante terapia farmacológica (control del dolor e infecciones) y correcciones quirúrgicas (3). El trasplante de médula ósea no es una alternativa viable para el tratamiento de pacientes MPS IVA debido a sus limitados efectos sobre las anormalidades esqueléticas y oculares (8). Por su parte, la terapia de reemplazo enzimático, que ha probado ser de gran utilidad en otras MPS y enfermedades de depósito lisosomal, ha mostrado resultados promisorios en sus etapas preclínicas (9-12), y en la actualidad se adelantan ensayos clínicos de fase I/II y III (https://www.morquiobmrn.com). La terapia génica, ampliamente explorada en modelos animales de casi todas las mucopolisacaridosis (13), ha mostrado ser una alternativa viable para el tratamiento de la MPS IV A, a pesar de aun encontrarse en etapas preclínicas (14-17),

En este artículo se presenta una revisión sobre la enfermedad de Morquio A, destacando los aportes realizados por nuestros grupos de investigación para su diagnóstico y tratamiento.

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1 Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. QF, PhD (Dr. Alméciga), PhD (Dr. Barrera).
2 Department of Pediatrics, School of Medicine, Saint Louis University, St. Louis, MO, USA. PhD (Dra. Montaño), MD, PhD (Dr.
Tomatsu). Dirección actual (Dr. Tomatsu): Alfred I. Dupont Institute Hospital for Children, Wilmington, DE, USA.
3 Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Medicine, Saint Louis University, St. Louis, MO, USA. PhD (Dra.
Montaño).