Sarcomas, Evolución en el Tratamiento

Cirugía

Aunque a hoy pueda parecer obvio que el tratamiento del sarcoma debe implicar una cirugía, no siempre fue así. Durante siglos, Celsio (25 a, C, – 50 d, C,) y Galen (131 -200 d, C,) (médicos griegos), y muchos de sus compañeros, desaconsejaban la cirugía de los tumores, incluidos los sarcomas, cuando tenían forma irregular, color pálido, úlcera, insensibilidad o no podían ser movilizados con los dedos.

En la misma dirección Teodoro de Salerno (1205-1296) señalaba que los tumores lipomatosos, oscuros y de consistencia firme, eran cancerosos, y que la cirugía no era una maniobra adecuada para ellos.

Finalmente, Guy de Chauliac (1300-1368), cirujano francés y médico personal de tres Papas, aportó una nueva valoración, recomendando una cirugía amplia para los tumores en fase inicial, cuando la lesión era pequeña y superficial (26). Hacia el final del 1700, se aceptó que cualquier tipo de cáncer, incluido el sarcoma, debía tratarse con cirugía.

A partir de ese momento, el manejo del sarcoma siempre ha implicado una intervención quirúrgica, más o menos extensa, como tratamiento principal (26).

En este sentido, fue el cirujano inglés John Hunter (1728-1793), quien propuso que toda lesión cancerígena se escindiera junto al tejido circundante, siendo el primero en aconsejar una cirugía con márgenes (26).

Ewing también añadió un punto interesante al procedimiento quirúrgico:

determinando la necesidad del diagnóstico prequirúrgico sistemático en todos los tumores de tejidos blandos y óseos, mediante citología por aspiración (26).

En cuanto a la técnica quirúrgica propiamente dicha, durante las décadas de 1930 y 40, el abordaje de los sarcomas se basó en la cirugía exclusiva, con escisión simple.

No obstante, los cirujanos de la época, pronto se percataron de que ese enfoque era subóptimo en los sarcomas de extremidades, relacionándose con una tasa de recurrencia mayor al 50% (60-95%), siendo más elevada en algunos subtipos, como el sarcoma sinovial.

También se determinó la asociación entre la recurrencia y el riesgo de metástasis y de muerte relacionada con el sarcoma (32, 33). Por el contrario, en los casos de resección amplia o amputación, las recurrencias eran menores (25-30%)(32).

Con el fin de indagar más sobre el mejor abordaje quirúrgico, Albert B. Ferguson (1895-1976) decidió:

Revisar 258 casos de pacientes con sarcoma óseo, tratados mediante amputación, extraídos del registro americano previamente mencionado. Su conclusión fue que, aunque la amputación precoz era un tratamiento comúnmente utilizado, no sólo no era el mejor sino que provocaba la muerte del paciente (34).

Llegó a esa deducción objetivando que los pacientes con amputación precoz (entre los 6 meses posteriores al inicio de los síntomas) tenían una supervivencia del 8%, mientras que los amputados a partir de ese momento tenían una supervivencia del 28%.

Sus recomendaciones fueron: evitar la amputación precoz; irradiar, extirpar e implantar injertos óseos previamente; extirpar si había una recurrencia evidente y finalmente amputar.

Es indiscutible que el retraso en la cirugía implica un sesgo, a favor de tumores de lento crecimiento y menos agresivos y en contra de lesiones de rápida evolución con metástasis tempranas (pacientes no tributarios a un abordaje local transcurridos 6 meses). Aún así, el protocolo de Ferguson fue seguido durante años por múltiples cirujanos, lo que llevó a retrasar la aceptación de que una cirugía radical y precoz es el mejor tratamiento quirúrgico en estos pacientes.

A pesar de la baja supervivencia, incluso tras una amputación, se empezó a plantear el papel de una cirugía conservadora de miembro, con resección compartimental. Dallas B. Phemister (1882-1951) fue uno de los pioneros en introducir el concepto de cirugía de preservación de extremidad, en los años 50, poco antes de su muerte prematura a causa de una apendicitis (35).

Siguiendo esa misma idea, en los años 60 se publicaron diferentes textos exponiendo que, aunque la escisión simple era eficaz en la eliminación del tumor palpable, su baja supervivencia libre de enfermedad local se debía a la persistencia de células cancerígenas en los márgenes de la cicatriz quirúrgica (36). De ese modo, se sugirió la ampliación del área de resección, con el fin de eliminar la enfermedad microscópica, no incluida en un campo de escisión simple (32).

La sustitución de la escisión simple por una resección radical, incluyendo el recorrido de la biopsia y márgenes amplios, redujo dramáticamente la tasa de recurrencias, de un 70-95% a un 10-30% (37).

También en la década de los 60, Frank F. Parrish (1911- 1979) destacó las ventajas de la escisión en bloque frente al curetaje, para los tumores malignos óseos, y describió el uso de injerto de hueso largo para la reconstrucción de los déficits posquirúrgicos (38).

En el campo de los injertos, se debe destacar a William Enneking (1926- 2014), quien introdujo la técnica de resección-artrodesis para la preservación de extremidad, utilizando injertos con raíz intramedular; a Henry J. Mankin (1928-2018), quien reconstruyó con aloinjertos; y a Ralph C. Marcove (1929-2001), el primero en usar implantes metálicos (endoprótesis) para el reemplazo de huesos como el fémur (31). Posteriormente, las mejorías en este campo se focalizaron en el uso de diferentes tipos de prótesis e injertos, valorando el impacto funcional y el riesgo de infección quirúrgica.

Así pues, conforme la preservación de extremidad se fue convirtiendo en una técnica aceptada universalmente, los cirujanos empezaron a plantearse el impacto de la cirugía en la calidad de vida de los pacientes.

Paul Sugarbaker fue el primero en usar diferentes escalas para evaluarla. No obstante, su análisis, con pocos pacientes incluidos, no pudo demostrar un beneficio significativo en la conservación de extremidad seguida de radioterapia frente a la amputación (39).

En 1993, Enneking publicó un sistema de valoración del resultado funcional esperado en pacientes tras cirugía reconstructiva, método que se ha ido desarrollando posteriormente (40). Finalmente, en 2007 se evidenció que, la mayoría de pacientes afectos de sarcoma, eran candidatos a una cirugía con preservación de extremidad, obteniendo estos el doble de los resultados funcionales satisfactorios en comparación con la amputación (41).

En cuanto a la resección de las metástasis, cabe mencionar a Judson McNamara, el pionero en introducir el potencial de curabilidad con la escisión de las metástasis pulmonares.

En concreto, describió la extirpación de una metástasis pulmonar solitaria en un paciente con osteosarcoma, a finales de los 60 (42).

De forma paralela a los avances quirúrgicos, se fue investigando si añadir tratamiento pre o posquirúrgico, ya fuera con quimio o radioterapia, podría mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP) local o supervivencia global (SG). La combinación apropiada de estas terapias y la cirugía fueron los principales temas de estudio en el área del sarcoma, en el siglo XX (6).

Radioterapia

En 1898, el matrimonio Curie, tras años investigando la radioactividad, descubrió el radio y, cinco años después, se empezó a usar como tratamiento contra el cáncer. El empleo de este elemento interesó a James Douglas, un filántropo ingeniero de minas, quien fundó, junto a James Ewing, el “Memorial Hospital for Cancer and Allied diseases” y estableció un departamento de radio.

De este modo, sentaron las bases para el desarrollo de la radioterapia, como tratamiento del cáncer, en los Estados Unidos. En 1917, un tercio del suministro mundial de radio se hallaba en su centro (1). En 1920, Ewing, identificó el “endotelioma difuso del hueso”, llamado “Tumor de Ewing”, con especial sensibilidad a la radio y quimioterapia, convirtiéndose en un entusiasta de la irradiación, también en liposarcomas y sarcomas con componente mixoide (43).

No obstante, durante años se catalogó al sarcoma como un tumor radiorresistente, proponiendo la irradiación únicamente como tratamiento paliativo, en casos avanzados e irresecables (44).

El primer caso de un paciente con sarcoma, tratado con radioterapia, con intención radical, se describió en el 1935. Era un paciente afecto de un fibrosarcoma recurrente, escapular, tratado con rayos-X profundos. Al cabo de 10 años, el paciente seguía libre de recurrencia (45). Poco a poco, se fue recopilando información de casos tratados y se probó que los sarcomas podían responder a esta terapia.

De modo que, con el tiempo, pasó a considerarse una opción como tratamiento radical, sobre todo en lesiones pequeñas, e incluso plantearse su papel posoperatorio (36, 44). La combinación de la cirugía y radioterapia fue ganando interés, conforme se fue poniendo en duda la amputación como mejor tratamiento radical y planteando tratamientos más conservadores.

En el escenario prequirúrgico, Edward L. Atkinson (1881-1929), en 1963:

Fue el primero en describir el uso de radioterapia en 15 pacientes con sarcoma. Su objetivo era el de encapsular el tumor y beneficiarse del propio efecto antitumoral. La dosis utilizada fue de 4.500 rads en 4 – 5 semanas, aplicándose entre 4 y 6 semanas antes de la resección. Con una mediana de seguimiento de 3 años, se diagnosticó una recurrencia local y ninguna progresión a distancia (33).

En los años 70, se publicaron resultados de casos tratados con preservación de extremidad y radioterapia adyuvante. Algunos autores aconsejaban la resección simple del tumor visible, seguida de radioterapia (6.500 rads en 6,5 semanas), y, para el rabdomiosarcoma o sarcoma sinovial, quimio-radioterapia concomitante y posterior mantenimiento con quimioterapia.

Para sarcomas de rápido crecimiento, primarios o recurrentes, se sugería radioterapia inmediata y valoración quirúrgica a posteriori. (37) A finales de esa década, la recomendación era más específica. Así, en estadios iniciales se indicaba una cirugía radical con márgenes amplios, añadiendo radioterapia adyuvante en caso de márgenes inadecuados o neoadyuvante, si se podía anticipar una cirugía no radical.

En los estadios IIA – IVA, la radioterapia neoadyuvante era un estándar, a dosis de 5.000 – 5.600 rads, pudiendo agregar una impresión de 1.000 – 1.500 rads intra o posquirúrgica (36). Hasta ese momento, los grupos incluidos en los estudios eran heterogéneos, pero se fueron compilando datos sobre la histología, el grado tumoral, la localización y el tamaño. Se empezaba a contemplar que 5 cm podría ser el tamaño límite que dividía dos grupos con excelente o buen resultado al tratamiento, así como que el grado tumoral se relacionaba con la recurrencia. Estos factores parecían no tanto un factor predictivo sino pronóstico (46).

Finalmente, ya en los años 80, la radioterapia adyuvante se convirtió:

En práctica habitual, gracias a las conclusiones de un estudio prospectivo randomizado.

Este ensayo incluyó 43 pacientes y demostró que el grupo que recibía cirugía conservadora con radioterapia posterior (27 pacientes), obtenía resultados equivalentes a la amputación (16 pacientes) en SG, supervivencia libre de enfermedad y calidad de vida (47) .

Hasta ese momento, no había datos comparativos entre el tratamiento neoadyuvante o adyuvante.

Si bien, el tratamiento preoperatorio tenía beneficios obvios, como: el menor campo de irradiación y menor daño de tejido sano, por una mejor delineación, y la disminución del riesgo de diseminación intraquirúrgica, por reducción y encapsulación del tumor.

En 2002, se llevó a cabo un estudio randomizado, en pacientes con sarcoma, que recibían radioterapia pre o postquirúrgica.

Este demostró un discreto beneficio en SG en el grupo de tratamiento neoadyuvante. Las tasas de recurrencia local o a distancia y la SLP fueron iguales entre los grupos. Aunque las complicaciones en la cicatrización fueron mayores con la administración prequirúrgica, no se objetivaron secuelas a largo plazo (48).

En la actualidad, se consideran factores de alto riesgo el tamaño tumoral (> 5 cm), profundidad, alto grado (grado 2-3) y localización en extremidades o tronco (49). En estos casos está indicada la radioterapia, teniendo en cuenta que, si bien sigue habiendo controversia, el tratamiento preoperatorio es el más aceptado.

Las investigaciones basadas en la técnica de radioterapia han permitido evolucionar desde la visión bidimensional a la tridimensional e implementar nuevos métodos, con el fin de reducir la toxicidad y mejorar la calidad de vida, manteniendo la eficacia.

La IMRT (radioterapia de intensidad modulada) y la IGRT (radioterapia guiada por imagen) permiten una mayor precisión, con la administración de una dosis alta en la región diana y una menor irradiación de la zona circundante (50). Los últimos estudios proponen la combinación de la radiación con distintos fármacos, con la finalidad de aumentar la radiosensibilidad.

(Lea También: Tratamiento del Melanoma)

Tratamiento sistémico

Curiosamente, una de las primeras terapias documentadas para el tratamiento de los sarcomas, fue la inmunoterapia. En 1891, William B. Coley (1862-1936) observó cómo un paciente con un sarcoma recurrente de células redondas pequeñas irresecable, sufría una regresión tumoral al padecer erisipela.

A raíz de esta experiencia, Coley empezó a utilizar distintas toxinas bacterianas para tratar sarcomas de tejidos blandos y hueso inoperables (51). A pesar de sus buenos resultados en más de 1.000 pacientes, Coley fue muy criticado y muchos de sus compañeros pusieron en duda sus resultados. Esto, junto a la aparición de nuevos tratamientos, como la radio y quimioterapia, hizo que las “toxinas de Coley” quedaran en el olvido.

En los últimos años, se ha retomado el interés por la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer, y del sarcoma en concreto. Algunos subtipos determinados, como el sarcoma alveolar de partes blandas o sarcoma pleomórfico indiferenciado han mostrado especial sensibilidad.

La historia del resto de agentes sistémicos, utilizados en estos tumores, se encuentra en un escenario mucho más actual, ya que empezaron a utilizarse hace únicamente unos 50 años (Figura 1).

En los tumores óseos, como:

el osteosarcoma de extremidad y el sarcoma de Ewing, la quimioterapia ha tenido un impacto destacable. La introducción del tratamiento estándar en el osteosarcoma (doxorrubicina, cisplatino, metotrexate a altas dosis e ifosfamida) y el del sarcoma de Ewing (vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido) aumentó la tasa de curación del 20% (con cirugía sola) a cerca del 60%.

A partir de aquí, el único progreso destacable fue la adición de MTP-PE (Muramil Tripéptido Fosfatidiletanolamina Encapsulado en Liposomas) en osteosarcomas, con mejoría de la supervivencia libre de evento (52).

Por otro lado, aunque en los pacientes con sarcoma la cirugía fue, y sigue siendo, el pilar fundamental del tratamiento, un elevado número de ellos recaían, muchas veces en forma de lesión irresecable o metastásica, acortando drásticamente supervivencia.

Este hecho, hizo plantearse si añadir quimioterapia, en estadio localizado, podría aumentar la SG. No obstante, la historia de la quimioterapia en el sarcoma de tejidos blandos no ha representado un adelanto tan señalable, muy posiblemente por la menor quimiosensibilidad de este grupo en general.

La gran heterogeneidad de los sarcomas hace difícil su representatividad en los ensayos clínicos y los estudios específicos por subgrupos constan de pocos pacientes. Esto lleva a que la valoración de la eficacia de los fármacos sea compleja (52).

 Doxorrubicina se evaluó por primera vez en 1973, en un ensayo fase II:

En el que se incluyeron pacientes con múltiples tumores. Los sarcomas mostraron especial sensibilidad (21 remisiones en 64 pacientes) (53).

Pese a que el objetivo de este documento no es la revisión sistemática de todos los ensayos clínicos, cabe destacar algunos resultados generales que hicieron cambiar la práctica habitual en el sarcoma.

En contexto adyuvante, se publicaron distintos estudios randomizados, comparando cirugía sola, frente a diversos esquemas quimioterápicos basados en antraciclinas (54). A pesar de que las poblaciones eran muy heterogéneas, dos de los ensayos demostraron un aumento en SG en la rama de quimioterapia, mientras que nueve no encontraron diferencias significativas.

Distintos metaanálisis también intentaron esclarecer este papel de la quimioterapia en la adyuvancia. En 1997, se publicó uno con datos de más de 1.500 pacientes, mostrando un beneficio significativo en relación al intervalo libre de recurrencia local y a distancia, aunque el incremento en SG no fue significativo (55).

La mayor evidencia fue para los sarcomas localizados en extremidades (HR 0,80; p=0,029).

En 2008, una actualización del metaanálisis con casi 2.000 casos, confirmó la mejoría en intervalo libre de recurrencia para los pacientes a los que se les administraba adyuvancia y, además, ratificó un aumento en SG en los que recibían la combinación de doxorrubicina – ifosfamida (56).

Actualmente se considera que el tratamiento adyuvante con ifosfamida y doxorrubicina debe proponerse a pacientes con sarcomas de extremidades, de alto riesgo (localización profunda, > 5 cm y alto grado), a pesar de que no hay datos definitivos de beneficio en SG. La administración de manera neoadyuvante ofrece la ventaja de probar la quimiosensibilidad y poder iniciar el tratamiento de la enfermedad micrometastásica de forma inmediata (49).

En el escenario de enfermedad metastásica, doxorrubicina sigue siendo el tratamiento más activo, por lo que se usa como tratamiento de primera línea. La cardiotoxicidad es su principal toxicidad, por lo que, durante un tiempo se buscaron antraciclinas alternativas. Epirubicina, a dosis equimolar, no aportó beneficio en toxicidad ni en actividad (57). Sí supuso una mejoría el descubrimiento de la doxorrubicina liposomal, con eficacia similar y menor toxicidad cardíaca, si bien estos datos no se han confirmado en un estudio fase III (58).

Ifosfamida es el segundo agente más utilizado en sarcomas, aunque durante años su uso fue limitado, debido a su asociación con la cistitis hemorrágica, hasta la introducción del mesna en 1979.

En distintos ensayos, la dosis estándar de 9 g/m2 no obtuvo ventajas al compararla con doxorrubicina, por lo que actualmente los dos son considerados los agentes más eficaces en primera línea.

La combinación de ambos, demostró mayor tasa de respuestas (por encima del 50%), sin impacto en SG, por lo que pasó a ser un tratamiento a considerar en caso de intención de resecabilidad, en un paciente apto para tolerar la biterapia (59) .

En 1970 se escribió, por primera vez, sobre el uso de dacarbacina en pacientes con sarcoma, aportando unas tasas de respuesta del 17% (60). En la actualidad, se prefiere su uso en combinación con gemcitabina o doxorrubicina, puesto que la SLP en monoterapia es de solo 2 meses (61). Por su lado, la gemcitabina en monoterapia y en combinación con docetaxel también se ha ensayado para el tratamiento de estos tumores (62).

Los últimos citotóxicos descubiertos para el tratamiento del sarcoma, trabectedina y eribulina, tienen origen marino (un tunicado y una esponja, respectivamente). Ambos demostraron superioridad frente a dacarbacina en pacientes con leiomiosarcomas y liposarcomas metastásicos pretratados.

Trabectedina consiguió un aumento en SLP (4,2 m vs 1,5 m) mientras que eribulina demostró mejorar la SG (13,5 m vs 11,5 m), con un aumento de 7 meses en los liposarcomas (63, 64). En referencia a los tratamientos diana, pazopanib ha sido el único en demostrar un beneficio en SLP (4,6 m vs 1,6 m), en un ensayo fase III frente a placebo, incluyendo sarcomas no adipocíticos (65).

En los últimos años, el avance en el tratamiento sistémico de los sarcomas en general ha sido escaso, destacando únicamente tratamientos en algunos sarcomas específicos. Precisamente, las últimas investigaciones se centran en el estudio de fármacos para determinados subtipos y en profundizar en el conocimiento de su biología molecular.

Conclusión

Los sarcomas conforman un grupo de múltiples subtipos histológicos, que se han ido describiendo durante siglos, hasta llegar a su clasificación actual. El mejor conocimiento de este tumor ha venido determinado por los avances radiológicos y patológicos junto con su interrelación con la clínica. En los últimos 100 años, se han producido progresos destacables en relación a su tratamiento, sobre todo referente al manejo multidisciplinar.

Aún así, sigue siendo un tumor con mucho por descubrir y con pocas opciones terapéuticas en estadio avanzado. Aunque esto puede parecer desconsolador, también forma parte del encanto de este tipo tumoral, para el cual quedan múltiples puertas abiertas a la investigación.

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Recibido: Octubre 26, 2020
Aceptado: Octubre 30, 2020

Correspondencia:
Anna Estival
aestival@iconcologia.net