El Desarrollo del Manejo Quirúrgico del Melanoma

Tras la experiencia de Pemberton, en el mismo número del Glasgow Medical Journal, en el que Tennent describe la melanuria por vez primera, considerando que el color de la orina se debía a la absorción de melanina (20), Joseph Coats (Escocia, 1848-1899) publica en 1885 sus reflexiones sobre la amplitud de la cirugía: “la operación debería ser ejecutada para eliminar el tejido a cierta distancia fuera de los límites aparentes del crecimiento” (21).

Las controversias sobre la disección de ganglios linfáticos no son nuevas y sus indicaciones empiezan a ser debatidas hacia finales del siglo XIX. Así, Herbert Lumley Snow (Inglaterra 1847–1930), postuló que los ganglios linfáticos regionales funcionaban como “trampas” que impedían la propagación del cáncer, siendo el primero, en 1892 en destacar la importancia de la disección ganglionar, incorporando la linfadenectomía regional a la cirugía de la lesión primaria (22).

Destaca en su publicación “… la absoluta inutilidad de las medidas operativas que son dirigidas solo a las lesiones primarias. Seguimos sin ver la importancia primordial de asegurar, siempre que sea posible, la perfecta erradicación de aquellos ganglios linfáticos que necesariamente serán los primeros infectados…”.

Las descripciones de Virchow no sólo inspiraron a Snow, William S. Halsted (Estados Unidos, 1852- 1922), tras su paso por Europa y contactar con Virchow publica en 1894 el artículo referente, durante prácticamente un siglo, en el tratamiento del cáncer de mama mediante la mastectomía y linfadenectomía axilar (23). De esta manera, la escisión del tumor primario se combina con la linfadenectomía en una gran variedad de neoplasias, entre ellas el melanoma, convirtiéndose la cirugía del sistema linfático en un importante elemento de la cirugía oncológica.

Publicación de Snow, Dimitrie Gerota

En 1896, cuatro años tras la publicación de Snow, Dimitrie Gerota(Rumanía, 1867-1939) comunica su técnica para visualizar los vasos linfáticos utilizando un tinte azul (azul de Prusia) (24).

Es ya en el siglo XX, en 1903, cuando Frederick Eve presenta su experiencia sobre 45 casos, concluyendo que “… en el tratamiento del melanoma de piel… Nunca debe omitirse laremoción de la cadena linfática cercana, aun cuando no se encuentre agrandada a la palpación, ya que en la gran mayoría de los casos se encuentra comprometida” (25).

En 1907, William Sampson Handley (Inglaterra, 1872-1962)en una conferencia sobre las vías anatómicas de propagación del melanoma y la permeación linfática centrífuga, basando su estudio en un examen de autopsia de un paciente con un melanoma avanzado, aboga por la escisión local amplia de la lesión primaria, la disección de los ganglios linfáticos regionales y la amputación en casos seleccionados.

Las recomendaciones de Handley formaron la base del el tratamiento del melanoma durante los siguientes 50 años o más, hasta que comenzó a cuestionarse la resección extensa de los melanomas primarios y la eficacia de la linfadenectomía (26).

Inicio de la época actual: Los 60

Los años 60 vieron surgir los primeros avances de la inmunología, así como el desarrollo del concepto de “ganglio centinela” y las mejoras en la caracterización microscópica del melanoma. Del mismo modo, empieza a utilizarse la quimioterapia con resultados no excesivamente alentadores.

Los primeros trabajos sobre el “fenómeno de interferencia” y los interferones en la mediación de la inmunidad viral por Isaacs y Lindenmann en 1957, el papel de los interferones en la inmunidad antitumoral por Gresser y Bourali en 1969, y el de la inmunidad en el rechazo del aloinjerto por Billingham et al en 1596 (18) revitalizaron la idea de Paul Ehrlich (Figura 3) de que el sistema inmunológico podría reprimir el crecimiento de un elevado número de tumores (27).

Junto a estos hallazgos, las observaciones clínicas que evidencian la importancia de la inmunidad en el melanoma, impulsó el desarrollo del uso del Bacilo de Calmette-Guérin como un potente inmunoestimulante inespecífico, siendo ésta la primera aplicación clínica exitosa de la inmunoterapia contra un cáncer humano metastásico (28).

Estos hallazgos marcaron el comienzo de una prolongada búsqueda para caracterizar los antígenos compartidos del melanoma y los factores solubles implicados en la respuesta inmunológica, identificándose la interleukina- 2 (originalmente llamada factor de crecimiento de células T) (29) que allanó el camino para las investigaciones posteriores de Steven Rosenberg en el campo de la inmunoterapia.

Quimioterapia avances en el tratamiento del melanoma

A finales de los años sesenta y setenta, la quimioterapia comenzó a hacer avances en el tratamiento del melanoma como una alternativa no quirúrgica.

La observación posterior a la Primera Guerra Mundial de que los supervivientes de los ataques de gas mostaza (mostaza nitrogenada) sufrían una supresión prolongada de sus células de la médula ósea (30) llevaron al advenimiento de la quimioterapia y al desarrollo de fármacos como los antifolatos, agentes alquilantes y agentes antimicrotúbulos, consiguiendo la destrucción selectiva de las células en rápido crecimiento.

Del mismo modo, muchas otras células normales del cuerpo, como las de la médula ósea, los folículos pilosos o el revestimiento intestinal, elementos con una rápida proliferación, fueron igualmente susceptibles a estas terapias, caracterizando a los regímenes de quimioterapia por sus nocivos efectos secundarios.

(Lea También: Siglo XXI: El Nuevo Tratamiento del Melanoma)

Aunque los agentes quimioterapéuticos “más antiguos” como el melfalán, habían sido utilizados con cierto éxito por Krementz y Ryan:

Principalmente en la perfusión aislada de miembro (31), ninguno de los agentes quimioterapéuticos de la década de 1950 y principios de la de 1960 fue particularmente eficaz para el tratamiento del melanoma metastásico(32).

En 1968, una revisión de 650 casos de melanoma describió el melfalán intraarterial como el tratamiento sistémico más eficaz disponible para el melanoma metastásico, si bien su uso quedó reservado sólo para casos avanzados, estando limitado por su elevada toxicidad y la corta duración de acción, menor de 3 meses.

Los autores concluyeron que en la aplicación de quimioterapia era “difícil de conciliar el uso de tales… agentes inmunosupresores tóxicos” (6).

En las décadas que siguieron, la situación pareció cambiar poco, los agentes quimioterapéuticos más nuevos en ese momento, como la dacarbazina y las nitrosureas (BCNU y CCNU) empezaron a utilizarse y diversos estudios con estos agentes mostraron que la tasa de respuesta podría ser superior al 30% en pacientes con melanoma metastásico (33), lo que llevó a la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de la primera terapia sistémica para el melanoma metastásico en 1975, estableciéndose un nuevo estándar, aunque asociado con respuestas parciales en el mejor de los casos y una supervivencia global al año del 27% (34).

Mientras los estudios que evidenciaban la relación del sistema inmune con el melanoma se desarrollaban, los avances en cirugía empezaron a utilizar el término “ganglio centinela”(4), que fue usado por primera vez en 1923 por el cirujano Leonard R.

Braithwaite, que utilizó un tinte azul para estudiar el drenaje linfático del epiplón en los gatos y en humanos, recuperando el ganglio tintado en el omento, al que llamó “centinela”.

En 1960, Gould et al utilizaron este término para describir un ganglio linfático en un estudio de cáncer de parótida, encontrando tras una disección ganglionar radical del cuello, enfermedad metastásica en un ganglio que fue el primero en estar afecto, denominándolo también ganglio centinela y Sayegh et al en 1966 hacen lo propio para describir el ganglio centinela que recibe el drenaje linfático de los testículos.

Posteriormente, Ramón M. Cabañas describió la presencia de un ganglio afecto por cáncer de pene a 4,5 cm de la lesión primaria, y llamó a este ganglio “centinela”. Morton, en 1992, usó el término ganglio “centinela” en el artículo en el que describe cómo realizar el mapeo linfático en estadios iniciales del melanoma (35).

Pero si ya existía el concepto de un tumor que se disemina inicialmente a un ganglio linfático específico mucho antes de diseminarse al resto –denominado ganglio centinela–, evidenciable a través de tintes azules para visualizar los linfáticos o mediante la linfogammagrafía, e incluso se disponía de un dispositivo portátil para usar en el quirófano, capaz detectar de los rayos gamma emitidos por el ganglio centinela, cabría preguntarse cuál ha sido la contribución de Morton en este campo.

Tanto él como Cochran (35) revivieron el concepto de Virchow de drenaje linfático selectivo, proponiendo que el melanoma metastásico progresa de una manera ordenada primero al ganglio centinela, luego a través de la cadena de los ganglios linfáticos de segundo o tercer nivel.

Reintrodujeron el método de Gerota (24) para visualizar el drenaje linfático y avanzaron en la comprensión de las metástasis linfática más allá de los conceptos previos de Cabañas, Sayegh, Gould o Braithwaite, más estáticos al asumir una ubicación fija del ganglio centinela. El nuevo concepto propuesto y validado por Morton y Cochran es dinámico y basado en la fisiología del drenaje linfático, bastante variable de paciente a paciente.

No menos importante ha sido la demostración de disponer, a menudo, de una opción para resecar las metástasis ganglionares iniciales antes de una diseminación fatal a distancia. Este concepto de progresión ordenada del tumor ha permitido además proporcionar a los pacientes la posibilidad de preservar no sólo el aspecto estético de una localización afecta por melanoma sino también, a menudo, su función.

Hasta la década de 1960, el melanoma maligno se consideraba una enfermedad de mal pronóstico que requería una extensa resección local, generalmente con márgenes de 5 cm, precisando frecuentemente de injertos de piel para cubrir el defecto y linfadenectomía en prácticamente todos los casos.

Menos conocido es cómo las mejoras en el pronóstico histopatológico condujeron a avances en el tratamiento quirúrgico del melanoma localizado.

La nueva interpretación de la heterogeneidad del melanoma, variando según la localización, el grosor de la piel, el tipo de lesión o el nivel de invasión, entre otros factores, permitió el desarrollo de nuevos avances en el campo del melanoma. Quizá una de las mejoras más importantes ha sido la descripción de una clasificación sistematizada del melanoma asociada directamente con las estimaciones de supervivencia.

Así, en 1969, Wallace Clark, describió 3 tipos histológicos principales de melanoma que presentaban diferencias en el pronóstico general, evidenciando la heterogeneidad a nivel patológico, de esta enfermedad; el sistema de clasificación (“niveles de Clark”) hace referencia al grado de invasión en profundidad en cinco niveles de la piel y tejido celular subcutáneo empeorando el pronóstico conforme las células tumorales invaden más profundamente.

Con esta clasificación, las tasas de supervivencia a 5 años son de más del 99% en el nivel I de Clark y hasta el 55% para aquellos que presentan un nivel de Clark V; se concluía que la disección ganglionar profiláctica debía limitarse a aquellos pacientes con lesiones de nivel III a V, porque estos eran los más comúnmente asociados con la afectación ganglionar (36).

Independientemente de Clark, Alexander Breslow en 1970 (37) mostró, utilizando un micrómetro ocular, que el grosor microscópico del tumor era una medida íntimamente ligada con el pronóstico de la lesión.

Estos sistemas de estadificación de los melanomas primarios permitieron estratificar el riesgo de los pacientes, pudiendo seleccionar a aquellos con mayor probabilidad de presentar afectación ganglionar por su melanoma, llevando a limitar las linfadenectomías en aquellos pacientes con melanomas con un espesor de Breslow de 1,50 mm o mayor por ser aquellos que probablemente más se beneficiarían del procedimiento (38).

A medida que los cirujanos empezaron a apreciar la gran mejora del pronóstico de los melanomas delgados (nivel II de Clark o lesiones <0,76 mm), quedó claro que las resecciones muy radicales propuestas por Handley y Pringle eran excesivas (39), lo que llevó a la realización de una serie de ensayos prospectivos aleatorizados que han apoyado sistemáticamente la seguridad de los márgenes más conservadores (1 cm para los melanomas ≤1 mm y 2 cm para los melanomas más gruesos), habiéndose abandonado por completo los márgenes de 5 cm recomendados por Handley.

En este momento, además, la realización de una cirugía más limitada se lleva un paso más adelante, al apreciar los cirujanos de melanoma que, a pesar de la morbilidad asociada a una linfadenectomía, solo el 20% de todos los pacientes sometidos a ésta presentaban afectación metastásica ganglionar, por lo que el 80% de ellos se sometían a un procedimiento sin beneficio terapéutico.

Los ensayos aleatorizados que comparaban la linfadenectomía profiláctica con la cirugía diferida al momento de la recurrencia clínica no demostraron un beneficio de supervivencia general significativo para esta primera (40).

Así, la evidencia de la relación entre el grosor del tumor y la probabilidad de metástasis ganglionar oculta, llevó a plantear la supresión de la linfadenectomía profiláctica, proponiéndose en su lugar la realización de una biopsia selectiva de ganglio centinela, lo que proporcionó una forma mínimamente invasiva de estadificar los ganglios regionales y restringir la disección de éstos a aquellos pacientes con metástasis comprobadas (41).

En 2003, la evaluación histológica de la actividad mitótica en el melanoma primario resurge como un factor pronóstico clave (42), utilizándose actualmente como criterio para la realización de la biopsia selectiva de ganglio centinela (43).

 Destaca en este periodo la figura del patólogo Vincent McGovern (Australia, 1915-1983) quien promovió una nueva clasificación y nomenclatura para el melanoma, basada en los niveles de Clark (44).

Fue también uno de los primeros, a principios de la década de los 60, en llamar la atención sobre el papel de la luz solar en el desarrollo del melanoma, así como en delinear las características histopatológicas que se relacionaban directamente con el pronóstico en el melanoma, como la presencia de ulceración, si bien fueron Allen y Spitz (45) los primeros en reconocer la importancia de la ulceración como un factor pronóstico adverso importante.

La asociación entre las características patológicas del melanoma primario y el pronóstico de éste impulsó el desarrollo de estrategias para iniciar los estudios de adyuvancia en esta patología.

Tanto definir la población de riesgo como identificar una terapia adyuvante prometedora fueron grandes desafíos. Hasta no disponer de la producción industrial de interferón α2b (IFNα2b; INTRON; Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, Nueva Jersey) no fue posible plantearse adecuadamente cuál era la verdadera eficacia de los interferones, lo que llevó a la realización de ensayos clínicos con interferón alfa en pacientes con cáncer.

John Kirkwood y Mark Ernstoff postularon que si el interferón ejercería un beneficio clínico pequeño, pero definitivo en la enfermedad metastásica, debería ensayarse el efecto del interferón en pacientes sin evidencia clínica de enfermedad, es decir, pacientes con alto riesgo de recaída de melanoma.

Sobre la base de esta suposición, así como la evidencia de haber observado respuestas clínicas a dosis altas, el primer ensayo aleatorizado, fase III, de interferón en dosis altas versus observación, condujo a la aprobación de este régimen por parte de la FDA para pacientes con melanoma con un espesor de Breslow ≥ 4 mm o afectación ganglionar metastásica en 1996 (46).

La toxicidad derivada del uso de dosis altas de interferon hizo que desde Europa se realizaron diferentes estudios en situación adyuvante, administrando dosis bajas o intermedias de Interferon.

Estos estudios, liderados por Eggermont y grupos alemanes, establecieron dos corrientes científicas con idiosincrasias diferentes: por un lado un bloque liderado por EEUU con John Kirwood y apoyado por Europa del sur con Helen Gogas, que abogaba por dosis altas de interferón y era dirigido por médicos oncólogos que provenían principalmente del campo de la Medicina Interna; el segundo bloque, en Europa Central, era liderado por Eggermont y Claus Garbe, abogaban por dosis bajas y sus líderes provenían del campo de la dermatología.

A pesar de que el beneficio obtenido con el uso de interferón podía considerarse como escaso (47), durante más de 10 años los estudios de adyuvancia repetían modelos similares sin obtener avances clínicos significativos, encallados en el desarrollo de una terapia que no acababa de despegar.

Paralelamente a los esfuerzos de Kirkwood, el grupo de Rosenberg avanzaba en los conocimientos sobre la interleukina-2 (IL-2), realizando un ensayo con IL-2 recombinante asociado o no a células killer activadas por linfoquinas (LAK).

Este ensayo reveló respuestas poco frecuentes, aunque duraderas, en pacientes con diversas neoplasias malignas, especialmente melanoma y carcinoma de células renales (48), confirmada posteriormente en un número mayor de pacientes que llevó a la aprobación por la FDA de dosis altas de IL-2 en 1998 (49). Durante años, sin embargo, se relegó esta línea de investigación, a favor del uso de interferón, a pesar de obtener respuestas completas y tan prolongadas que hacían pensar incluso en curaciones.