Cáncer: Diagnóstico y Tratamiento

Los esfuerzos científicos no sólo se han concentrado en intentar comprender cuales son las causas del cáncer. Sino además cómo se pueden prevenir por medio del diagnóstico temprano.

En 1977 el Comité Americano de Cáncer (AJCC) publicó las primeras pautas para el sistema de estadificación TNM. Un método para evaluar cómo el cáncer se ha desarrollado y difundido en el cuerpo.

Las siglas corresponden al siguiente algoritmo: La T representa el tamaño primario del tumor y su relación con estructuras adyacentes. Lla N señala la extensión linfática regional, y por último la M, se refiere a la presencia de metástasis.

Igualmente, dentro del concepto de medicina de precisión, también se ha mejorado el proceso de evaluación de las alteraciones heredofamiliares que permite identificar la susceptibilidad a la enfermedad en población sana (14).

Como ejemplo, el cáncer de seno, con más de un millón de casos al año en el mundo. Es el cáncer más frecuente entre las mujeres y una de las principales causas de mortalidad en los países industrializados, donde su incidencia es creciente.

No obstante, la mortalidad asociada ha descendido desde los años 90 debido al mejor conocimiento de su etiología y a avances en la detección precoz y tratamiento. Por otra parte, en todo el mundo se diagnostican más de 150.000 casos anuales de cáncer de ovario, el tumor ginecológico con mayor mortalidad (19).

El mayor factor de riesgo conocido que integra ambas patologías corresponde a los antecedentes familiares. Indicando el predominio del componente genético sobre el medioambiental.

Riesgo relativo de cáncer de seno

El riesgo relativo de cáncer de seno es superior en gemelas monocigóticas que en dicigóticas, y estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de esta patología se duplica en parientes de primer grado de mujeres con neoplasias del seno. Mientras que el de cáncer de ovario se triplica en presencia de parientes afectas de esta enfermedad.

Ambos tipos de neoplasia comparten factores etiológicos, puesto que el riesgo de padecer cáncer de seno aumenta en mujeres con lesiones de ovario y viceversa, evento que confluye en un mismo síndrome oncológico familiar.

Distintos procedimientos han permitido identificar alelos de susceptibilidad al cáncer de seno en diversos loci. Según su frecuencia en la población y el riesgo que confieren pueden agruparse en alelos de penetrancia alta (muy infrecuentes), moderada (infrecuentes) o baja (frecuentes) (20).

En los años 90 se identificaron mediante análisis de ligamiento y clonación posicional dos genes de susceptibilidad mayor, BRCA1 (identificado en familias con casos de cáncer de seno y ovario) y BRCA2 (especialmente en familias con casos de cáncer de seno en población masculina).

La frecuencia poblacional de mutaciones se ha estimado en 1/400-1/800 y el riesgo de cáncer de seno en portadoras es superior a 10 veces el de las mujeres de la población general.

BRCA1 y BRCA2

Por ahora, BRCA1 y BRCA2 son los genes de alta penetrancia asociados a una mayor proporción de casos de cáncer de seno y ovario hereditario.

También se han descrito otros genes con mutaciones de alta penetrancia en síndromes hereditarios que incluyen estas patologías como parte del fenotipo (como TP53 en el síndrome de Li–Fraumeni o PTEN en el síndrome de Cowden). Pero son alelos extremadamente infrecuentes y causan menos del 1% de los casos.

La combinación de todos ellos supone aproximadamente el 20% del componente genético del riesgo de cáncer de seno, y poco menos de 10% del de ovario (21).

Indicios de cáncer en personas sanas

Otro grupo de pruebas diagnósticas buscan detectar indicios de cáncer en personas sanas incluye el rastreo o cribado utilizando estrategias sencillas como la citología cervicovaginal, desarrollada en 1920 por el médico griego George Papanicolau.

Hacía la década de 1970 implementó su uso de la mano con la mamografía y la colonoscopia. Eventos que han sido desplazados de forma progresiva por el diagnóstico molecular con base líquida.

La aproximación al tratamiento del cáncer tuvo como inicio la cirugía, y un auge importante a lo largo del siglo XIX gracias a la invención de la anestesia y la asepsia. En el siglo XVIII, el cirujano escocés, John Hunter, fue uno de los primeros en distinguir cuales tumores podían ser eliminados de forma efectiva y segura.

En 1882, el cirujano americano William Halsted, introdujo la técnica original para la ejecución de la mastectomía radical para el cáncer de seno. La cual tuvo un impacto significativo en las tasas de supervivencia de la enfermedad (12). Además, es menester mencionar que el uso del microscopio fue crucial para los estudios patológicos que permitieron desarrollar la comprensión del cáncer a nivel celular identificando las anomalías primarias en células y tejidos.

Esto permitió contrastar los resultados de las intervenciones quirúrgicas, para determinar si el crecimiento de los tumores había cesado por completo. Otros adelantos tecnológicos como las radiografías y endoscopias facilitaron la localización de los tumores.

Tras el descubrimiento de los rayos-X en 1896:

Se comprendieron los efectos biológicos de la radiación ionizante, como consecuencia de una serie de fenómenos desencadenados por el paso de los haces a través de un medio.

Tempranamente, Claudius Regaud entendió que cada uno de los eventos interactivos entre la radiación y la materia involucra la transferencia de una cantidad de energía. Ggenerando ionizaciones y excitaciones de átomos y moléculas del medio a lo largo de las trayectorias de las partículas. A partir del depósito de energía encontró la ocurrencia de eventos fisicoquímicos, en particular la radiólisis del agua, que conducía a daños indirectos que convergen con los directos sobre el tejido.

Casi cincuenta años después, se sabría en términos genéricos que el blanco principal de la lesión producida por la radiación es la macromolécula de ADN, sin ser el único. Pues también lo pueden ser otras estructuras celulares, como la membrana plasmática, la mitocondria o cualquier otro organelo de la célula. De la integridad del ADN dependen las principales funciones celulares. Tales como control de los procesos metabólicos de la célula, replicación y preservación de la información genética (22).

Gracias al nacimiento de una nueva ciencia con pleno sustento biológico se empezó a utilizar la radioterapia como parte del tratamiento del cáncer, inicialmente en dosis pequeñas continuas (fraccionamiento convencional), y luego con ajustes según el tipo de neoplasia.

Los avances tecnológicos facilitaron el mejoramiento del control de los haces y la dirección de la radiación. La braquiterapia se desarrolló hacia el inicio del siglo XX. Y recientemente se dio paso a la conformación de volúmenes, la radiocirugía, la terapia con protones y con iones de carbono (23).

Bajo el calor del periodo de la posguerra surgió la quimioterapia, que utiliza compuestos sintéticos para combatir la enfermedad.

Paul Ehrlich, inmunólogo alemán fue pionero en esta área, intentando en 1910 el uso de la cloromicetina (14). Sin embargo, la relevancia de los citotóxicos vio la luz gracias al uso bélico del Ypres. Nombre que recibió el gas mostaza en 1915 durante la Primera Guerra Mundial.

El gas fue sintetizado para acosar e incapacitar al enemigo en el campo de batalla y tomó relevancia en 1924. Durante la Guerra del Rif (1921-1927), cuando la aviación española arrojó bombas de gas mostaza (fosgeno) sobre los habitantes bereberes rifeños y sus aldeas.

Sin embargo, lo que atrajo la atención de la comunidad médica hacia los estudios del grupo de Yale y realmente inició la era de la quimioterapia antineoplásica fue un incidente con gas mostaza que ocurrió durante la Segunda Guerra Mundial.

Cientos de habitantes fueron expuestos accidentalmente al gas mostaza durante el bombardeo de la ciudad italiana de Bari el 2 de diciembre de 1943 (24). El SS John Harvey, un buque de carga que estaba atracado en el puerto de Bari, tenía una reserva de 100 toneladas de gas mostaza.

Como resultado de los bombardeos de la noche, se hundieron diecisiete barcos, entre ellos el SS John Harvey, que derramó las reservas de gas mostaza.

Ningún tripulante del SS John Harvey sobrevivió, por tanto los habitantes de Bari no sabían de la exposición al gas mostaza.

En los días y semanas siguientes a la catástrofe, las otras víctimas, militares y civiles del accidente presentaron las manifestaciones comunes de la intoxicación con gas mostaza.

El Teniente Coronel Stewart F. Alexander, médico estadounidense instruido en guerra química, confirmó la exposición al gas mostaza basándose en los resultados de las autopsias de las víctimas que presentaban lesión medular intensa, en particular, leucocitopenia (25). La mecloretamina (clormetina) y el mustargen fueron los primeros alquilantes en uso. Desde entonces se han evaluado más de 400 agentes potencialmente activos, estando en uso cerca de 100 (16,26).

(Lea También: El Cáncer: una Causa Común)

Terapias dirigidas: nuevas humanidades, nuevas fronteras

Cerca del ocaso del siglo XX de cara a una nueva humanidad:

La frontera de la genotipificación dio paso a modificaciones revolucionarias en la historia del cáncer. En oncología, la medicina de precisión se refiere al uso de estrategias diagnósticas y terapéuticas combinadas para beneficiar un subconjunto de pacientes. Cuyas neoplasias presentan eventos genómicos específicos que derivan en alteraciones moleculares que modifican la biología de la célula tumoral desregulando vías de señalización potencialmente modulables (27).

La rápida evolución de las herramientas tecnológicas que permiten la evaluación poligénica a través de perfiles moleculares. Ha permitido la inclusión de biomarcadores predictivos que han modificado radicalmente el panorama de la atención del cáncer (28).

Globalmente, el 40 y 63% de los biomarcadores predictivos y pronósticos en uso tienen relación con el cáncer. Estas cifras se traducen en un impacto neto de la oncología de precisión que oscila entre el 11 y 18% de la población afecta (29) (Figura 2).

Ante la evidencia anual de 32.6 millones de supervivientes con cáncer a nivel mundial. El correcto uso de la medicina de precisión podría modificar la supervivencia y calidad de vida de más de 5.5 millones de pacientes por año.

Múltiples estudios han demostrado la relevancia del uso rutinario de la oncología de precisión. Incluso en instituciones comunitarias no consideradas de referencia.

Inclusión de la secuenciación génica masiva

Recientemente, Schram y colaboradores determinaron que la inclusión de la secuenciación génica masiva en la práctica clínica regular modificó hasta la cuarta parte de las decisiones.

De igual forma, entre los pacientes cuyo tratamiento no fue rectificado, los médicos indicaron la presencia de al menos una alteración genética accionable en el 55% de los casos. Sin embargo, sólo el 45% de ellos tenía una variante genómica validada por expertos.

Intentando optimizar el uso de las herramientas genómicas de alta precisión y complejidad se han diseñado informes genómicos interactivos, reuniones multidisciplinarias. Para el análisis de resultados y plataformas de inteligencia artificial para interpretar con precisión los datos derivados de la bioinformática (30,31).

En este escenario, herramientas como la aplicación ESCAT (Escala ESMO de accionabilidad clínica para blancos moleculares). Facilitan la selección de los pacientes a través de un sistema estandarizado de clasificación basado en la evidencia de alteraciones genómicas con implicaciones clínicas (32).

Gracias al cambio en la visión y evolución del cáncer, se han introducido diversas terapias hormonales, inhibidores de la transducción de señales, moduladores de la expresión génica, inductores de apoptosis, inhibidores de angiogénesis e inmunoterapia. La Figura 3 incluye los pilares de la investigación dirigida a múltiples blancos moleculares y de la inmunoterapia.