La Tercera Pandemia de Peste de 1855
Historia de la Medicina
Resumen
El presente escrito surge durante la cuarentena, aceptada por el pueblo colombiano desde el mes de marzo y siguientes del año común 2020 por disposición gubernamental. Para disminuir el riesgo de contagio y de muerte durante la Pandemia del “Coronavirus”, SARS-CoV-2, Covid19.
Todas las epidemias, plagas y pandemias conocidas sobre la faz de la tierra, han formado parte de la evolución y la naturaleza humana.
Hoy, en pleno siglo XXI, después de haber viajado al espacio, haber conquistado la Luna, de tener medios de comunicación instantáneos, “casi telepáticos”, una estructura proteica virtualmente invisible, microscópica, “inerte”, nos mantiene confinados en el mis mo tiempo, a más de la mitad de los 7.800 millones de Seres Humanos que cohabitamos en el Planeta Azul.
Nada ni nadie nos había exhortado a tantas personas juntas a detenernos durante horas, días, quizá semanas o aún meses, a pensar en lo insignificantes que somos ante el implacable poder de la Naturaleza.
Palabras clave: Tercera Pandemia; Yersinia pestis; Respuesta Inmunológica; Zoonosis; Rattus rattus; Rattus norvegicus; Xenopsylla cheopis; Ctenocephalides felis; Pulex irritans.
The Third Plague Pandemic of 1855
Abstract
This document has been prepared during the quarantine accepted by the Colombian people since March of the calendar year 2020 by order of the government, to reduce the risk of contagion and death during the “Coronavirus” Pandemic, SARS-CoV-2, Covid19.
All known epidemics, plagues and pandemics on the face of the earth have been part of evolution and human nature.
Today, in the 21st century, after having traveled to space, having conquered the Moon, having instantaneous, “almost telepathic” means of communication, a virtually invisible, microscopic, “inert” protein structure, is keeping half of us, the 7,8 billion human beings who inhabit this Blue Planet, confined simultaneously.
Nothing and no one had exhorted so many people to stop for hours or days perhaps weeks or even months to think about how insignificant we are in the face of the implacable power of nature.
Keywords: Third Pandemic; Yersinia pestis; Immune Response; Zoonosis; Rattus rattus; Rattus norvegicus; Xenopsylla cheopis; Ctenocephalides felis; Pulex irritans.
Historia Tercera Pandemia
La peste bubónica es una enfermedad infecciosa que ha causado tres pandemias mortales reconocidas en la historia de la humanidad durante los últimos milenios: Desde mediados del siglo VI hasta mediados del siglo VIII la Peste de Justiniano; desde mediados del siglo XIV hasta mediados del siglo XVIII la Peste Medieval; y desde finales del siglo XIX hasta mediados del siglo XX, la Tercera Pandemia, que comenzó hacia el año 1855 en la provincia China de Yunnan – Kunming, región sur-occidente, donde la plaga causó múltiples brotes desde 1772.
Devastó a China e India durante casi un siglo, se extendió por el mundo gracias al importante tráfico naval de rutas marítimas entre países como Japón, Taiwán, India, Sudáfrica, Suramérica y el oeste de Norteamérica.
Solo en India se estimó la muerte de 12,5 millones de habitantes a causa de la enfermedad en el período comprendido entre 1898 y 1918.
Se sabe poco sobre la fase histórica de la peste -entre la Segunda y la Tercera Pandemia- a pesar de que se describe la transición temporal, geográfica y filogenética de la misma.
En esta época -Tercera Pandemia-, se causaron brotes esporádicos en países del Medio Oriente incluido Egipto y focos originarios de Asia Central. Según se revela en investigaciones moleculares actuales [1-4].
Tercera Pandemia de peste bubónica
Durante la Tercera Pandemia de peste bubónica (con la exclusión de la peste neumónica que ocurre cuando la peste infecta los pulmones. Ya sea principalmente por la propagación de gotas infecciosas o, secundariamente, como una complicación de la peste bubónica), la transmisión de humano a humano se consideró importante [5]; se estima que fue la responsable de tres cuartos (3/4) de los casos mortales, dos siglos antes durante el brote de 1665 en Eyam – Inglaterra. En Europa, la Tercera Pandemia se restringe a la era pre-antibiótica [6].
La Yersinia pestis, el agente etiológico de la peste, es una bacteria cocobacilo gram negativa, pertenece a la familia de las Enterobacteriaceae, uno de los patógenos más “exitosos conocidos” transmisores de zoonosis; en huéspedes infectados se comporta como un patógeno intracelular facultativo.
Cada una de las pestes identificadas en el histórico de la humanidad, tuvo una difusión geográfica amplia de Y. pestis. Lo que ha permitido su distribución mundial en el tiempo, con focos o brotes que aún se observan [3, 4,7].
Estos focos de la “modernidad” tienen un relativo buen control, dadas las condiciones de higiene. El uso de antibióticos y el manejo de vectores con insecticidas (dicloro difeniltricloroetano – DDT) y raticidas. Sin embargo, la Y. pestis es una amenaza permanente por la gravedad de la enfermedad que causa y su potencial uso como “arma en bioterrorismo” [8].
Brote de peste que tuvo lugar en El Cairo en 1801 entre la Segunda y la Tercera Pandemia
Se describe un brote de peste que tuvo lugar en El Cairo en 1801 entre la Segunda y la Tercera Pandemia. El que parece compartir más de las características epidemiológicas típicas de la Tercera Pandemia -los datos están disponibles en los relatos de oficiales médicos que acompañaban a la expedición napoleónica en Egipto-.
La mayoría de los casos humanos fueron causados por infección transmitida por la pulga del roedor, no hay suficiente evidencia documentada de la época de transmisión de persona a persona [7]. Se estima que aproximadamente 5.000 personas murieron, lo que representa cerca del 2% de la población de 250.000 que vivía en ese momento en El Cairo.
Esta mortalidad fue relativamente baja en comparación con algunos de los famosos brotes de peste bubónica que ocurrieron anteriormente, hacia el final de la Segunda Pandemia, por ejemplo: cerca del 50% en Génova y Nápoles en 1656; un 20% en Londres en 1665; y aproximadamente el 40% en Marsella en 1720.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las diferencias entre las dos pandemias no están claramente establecidas y que cada brote puede tener propiedades únicas debido a las condiciones locales particulares [9, 10,11].
La peste que comenzó en la década de 1890 en China causó tasas de mortalidad más bajas, presumiblemente como resultado en la mejora de condiciones de vivienda y prácticas de salud pública [9].
En 1894, cuando Hong Kong es golpeada por la peste, el tamaño de su población para ese momento era de aproximadamente 210.000 chinos, de los cuales entre el 1 y el 3% murió por la enfermedad [12]. Es durante esta epidemia de 1894 que Alexandre Yersin describe el agente bacteriano que causa la peste bubónica y sus rutas de transmisión por las pulgas.
Este descubrimiento tendría consecuencias muy importantes en la lucha contra la peste y otras enfermedades infecciosas [13,14]. Como co-descubridor de la bacteria y casi de manera simultánea, se menciona al barón japonés Kitasato Shibasaburō. La peste, en los siguientes años se extendió por barcos de vapor infestados de ratas, a las principales ciudades portuarias de todo el mundo.
Después de 35 años de su aparición en Hong Kong, la Tercera Pandemia había provocado un estimado de 26 millones de casos de peste y más de 12 millones de muertes; la gran mayoría se presentaron en India.
La dinámica de transmisión en la Tercera Pandemia se caracterizó por eventos de introducción única, seguidos de una rápida expansión y asentamiento en reservorios locales de roedores, lo que permitió un ciclo de transmisión de roedores-pulgas-roedores, combinación que parece esencial para el establecimiento de plagas en países recién colonizados.
Este escenario tuvo lugar con la introducción de la peste en Brasil a través del puerto de Santos, São Paulo en 1899 o en Toamasina, el principal puerto de Madagascar, en 1898 [15].
En el siglo XXI, la peste está presente en Asia, África y América [16], los brotes recientes en Uganda [17], China [18], República Democrática del Congo [19] y Madagascar recuerdan que la peste sigue siendo un importante problema de salud pública.
Madagascar, desde agosto a noviembre de 2017, experimentó un brote de peste neumónica sin precedentes, con múltiples focos, incluidas dos áreas urbanas principales: Antananarivo, la capital y Toamasina, su principal puerto marítimo [20,14].
(Lea También: Papel de las Ratas y Pulgas en la Plaga)
Respuesta Inmunológica y Yersinia pestis
Y, pestis surgió hace menos de 6.000 años de un ancestro bacteriano entérico, Y. pseudotuberculosis, a través de eventos de ganancia de genes y reducción del genoma, dando lugar a la aparición de mecanismos marcadamente diferentes de enfermedad, así como a preferencias de nicho y estilos de vida [21].
Un complejo conjunto de determinantes de virulencia, que incluyen las proteínas de la membrana externa de Yersinia (Yops) -efectores translocados directamente en células del huésped por adhesinas a través de un sistema de secreción tipo 3 (T3SS), que son los que neutralizan las células inmunes-, la proteasa Pla de amplio rango, la ausencia de patrones moleculares asociados a patógenos detectables (PAMPs), la modulación de la interacción innata de células inmunes del huésped y los sistemas de captura de hierro, desempeñan papeles críticos en las estrategias moleculares que emplea la Y. pestis para subvertir el sistema inmunológico humano, permitiendo la replicación bacteriana sin restricciones en los ganglios linfáticos (peste bubónica) y en los pulmones (peste neumónica).
Algunas de estas proteínas inmunogénicas, así como el antígeno capsular F1 (proteína de pared), se explotan con fines de diagnóstico y son críticos en el contexto de la rápida aparición de la muerte en ausencia de tratamiento con antibióticos (menos de una semana para la peste bubónica –ganglios-y menos de 48 horas para la peste neumónica –pulmones-).
A pesar de ser causada por el mismo patógeno, la peste neumónica difiere de la peste bubónica por el modo de infección (aerosoles versus pulgas), el tejido objetivo (pulmones versus piel/ganglios linfáticos), su fisiopatología y letalidad [22].
Neutrófilos
Los neutrófilos son una línea temprana de respuesta de la inmunidad innata e inflamación en sitios donde hay infección. Se acepta comúnmente que la Y. pestis se elimina de manera efectiva cuando los neutrófilos la fagocitan, pero puede sobrevivir y replicarse aún fagocitada.
Adaptación y crecimiento a temperatura del intestino medio de las pulgas
Se ha demostrado su adaptación y crecimiento a temperatura del intestino medio de las pulgas a 21/26°C [23,24], vector en que el efector T3SS aún no está activado, así puede sobrevivir y replicarse posteriormente dentro de los neutrófilos humanos a 37°C [25]. La Y. pestis transita de este primer nicho a un segundo, cuando los macrófagos fagocitan a los neutrófilos infectados en un proceso de limpieza -polimorfonucleares apoptóticos- llamado efferocitosis [23].
Dentro de los macrófagos, Y. pestis puede sobrevivir en autofagosomas [26], también se describe que es capaz de inhibir la maduración fagosómica al perturbar la vía de reciclaje endosomal del huésped, permitiendo la replicación intracelular bacteriana [27,28].
La efferocitosis se acompaña a su vez de secreción de IL-1RA, citocina que ejerce efectos anti-inflamatorios al bloquear la señalización de IL-1R1. Esta estrategia permitiría también que Y. pestis reduzca los mecanismos de inmunidad innata y se multiplique, mientras tanto aumenta su T3SS e induce mayor apoptosis de macrófagos, un mecanismo no inflamatorio requerido para la infección bacteriana sistémica, tanto en la forma de peste bubónica como neumónica [23].
En los órganos diana, inocula preferentemente YopM en neutrófilos al reconocer específicamente su receptor de complemento de superficie 3 [29], resiste los efectos tóxicos de los neutrófilos por actividad del inhibidor de la lisozima Ivy [30] y del sistema regulador de dos componentes OmpR – EnvZ [31].
El proceso infeccioso implica la adhesión a las células huésped mediadas por lipoproteínas de Braun Lpp y proteínas como Ail, PsaA y Pla. Los efectores Yop, incluidos el YopH, YopE, YopT, YopJ, YpkA, YopM y YopK, se administran posteriormente a través del T3SS para desencadenar la apoptosis, inhibir la fagocitosis y bloquear la producción de citocinas.
Otro de los mecanismos de diseminación de Y. pestis es la necroptosis.
Desde los ganglios linfáticos durante la fase preinflamatoria, la bacteria produce ruptura de la membrana celular que conduce a la liberación bacteriana y posterior captura por los fagocitos quimiotácticamente atraídos por fosfato de esfingosina-1 S1P [32]. Se ha documentado que Y. pseudotuberculosis redirige la apoptosis a la “piroptosis inflamatoria” dependiente de caspasa-1 en células preactivadas. La piroptosis inducida por Y. pestis resulta del bloqueo YopJ de la quinasa TAK1, que activa la caspasa-8 y gasdermina D formadora de poros. Paradójicamente, otros Yops (YopM y YopK) se oponen a la piroptosis al prevenir la inflamación y la activación de caspasas-1.
Así como Y. pestis puede inducir necroptosis, se ha descrito que al haber escisión de caspasa-8 en la señal de muerte celular inducida por Y. pestis, también la podría inhibir.
La caspasa-8 controla la inmunidad antibacteriana y la producción de citocinas inducida por el receptor Toll-like. Los ratones que carecen de caspasa-8 son altamente susceptibles a la infección por Yersinia.
En la fase neumónica los macrófagos alveolares residentes se dirigen al foco infeccioso seguidos de neutrófilos, la liberación de IL-1β/IL-18 dependiente del inflamasoma, ocurre después que las bacterias han ingresado al pulmón, pero no pueden causar inflamación debido a la liberación simultánea de receptores anti-inflamatorios IL-1RA bloqueadores de IL-1.
En consecuencia, la IL-1RA parece jugar un papel clave en el establecimiento de la fase preinflamatoria de las formas bubónica y neumónica [22].
El transporte intracelular bacteriano por células dendríticas y monocitos, media en el tráfico de nodo a nodo de Y. pestis [33].
Los mecanismos de inmunidad innata se amplifican cuando la inmunidad adaptativa es efectiva. En tal sentido, las investigaciones describen un papel destacado para la IL-17 tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Durante la respuesta innata, la IL-17 induce la producción de péptidos antimicrobianos y atrae neutrófilos [34] también activa macrófagos para producir IFNγ [35]. Durante la inmunidad adaptativa, los linfocitos T productores de IL-17 (células Th17) se describen como “LT ayudadores esenciales para curar” en caso de presentar la peste neumónica [36].
Si se permite que la infección se propague más allá del tejido linfoide de drenaje regional, se produce la fase de infección proinflamatoria y/o hiperinflamatoria. Esta fase séptica secundaria se caracteriza por una regulación ascendente masiva de citocinas inflamatorias que conducen rápidamente a falla multiorgánica y a la muerte del individuo infectado [37,38].
Los neutrófilos atraídos a los pulmones son responsables de la neumonía y la necrosis que destruye el tejido [39], el efector T3SS YopK es un modulador crítico de la apoptosis de macrófagos que promueve la progresión de la peste neumónica [40].
Por otro lado, el efector YopM inhibe la muerte de neutrófilos en el centro de las lesiones pulmonares, evitando la liberación de su contenido bactericida e inflamatorio [41].
Diagnóstico Clínico y Biológico
Tras un período de incubación de 1 a 7 días, las personas infectadas suelen presentar una enfermedad febril aguda con otros síntomas sistémicos inespecíficos, tales como fiebre de aparición súbita, escalofríos, dolor de cabeza y dolores generalizados, debilidad, náuseas y vómitos. La peste puede causar adenopatías masivas, a menudo supuradas (bubones), infección pulmonar grave y/o septicemia.
Entre las pruebas de diagnóstico biológico, el aislamiento microbiano de Y. pestis sigue siendo el estándar de oro.
Aunque Y. pestis puede crecer en medios de cultivo habituales, el uso de un agar con cefsulodina-irgasan-novo-biocina (CIN) favorece su aislamiento en muestras polimicrobianas como el esputo. La OMS recomienda enjuagar la boca con agua antes de la re colección de la muestra para reducir las contaminaciones con la flora oral [42].
Después de una incubación de 2 o 3 días a 28°C, se pueden identificar colonias sospechosas en agar CIN mediante pruebas bioquímicas, PCR y lisis de fagos específicos de Y. pestis.
El uso de sistemas de identificación automatizados son cada vez más frecuentes, son rápidos y pueden identificar eficientemente una gran variedad de bacterias; sin embargo, se han informado errores de identificación de Y. pestis [43]; por lo tanto, un laboratorio de referencia debe confirmar la asignación taxonómica [44].
Propagación de Y. Pestis
El conocimiento cuantitativo sobre qué factores naturales y antropogénicos influyen en la propagación global de la peste es limitado. Las clasificaciones de Y. pestis subdividieron diferentes poblaciones en biovares (Antiqua, Medievalis, Orientalis y Pestoides) en función de sus características fenotípicas (Pestoides también se designa como Microtus, rara vez ha infectado a los humanos).
Las formas predominantes que al parecer causaron la peste de Justiniano, la Peste Negra y la Tercera Pandemia fueron Antiqua, Medievalis y Orientalis, respectivamente.
Todos los biovares conocidos se encontraron en huéspedes (incluidos humanos) y vectores durante el período de la Tercera Pandemia. Dos cepas, 2.MED y 1.ORI3, -de los 15 genotipos más prevalentes: 1.ORI1, 1.ORI2, 1.ORI3, 2.MED1, 2.MED2, 2.MED3, 0.ANT1, 0.ANT3, 1.ANT1, 1.ANT2, 1.ANT3, 3.ANT1, 3.ANT2, 3.ANT3 y 4.ANT descritos-, se extienden significativamente más rápido que otros, posiblemente reflejando diferencias en los mecanismos de transmisión y virulencia entre las cepas [1, 45,46].
Se estima que la propagación mundial de la peste durante la Tercera Pandemia fue más rápida en regiones menos pobladas con alta proporción de pastizales o tierras forestales que en regiones densamente pobladas (al parecer por menos desarrollo sanitario, transmisión por comercio con poblaciones distantes de viajes con humanos, ratas y pulgas infectados).
La temperatura mostró una asociación no lineal en forma de “U” con respecto a la velocidad de propagación, con un mínimo de alrededor de 20°C, la vegetación representó también un efecto no lineal dependiente de la región.
Por el contrario, la precipitación manifestó un efecto de asociación positiva. Se plantea que el actual calentamiento global en regiones cálidas y tropicales y el aumento de las precipitaciones, podrían aumentar la propagación moderna de la peste [47].
Autor
1María Claudia Ortega López. MD. Pediatra. Supra-especialista alergia e inmunología clínica. Especialista en Gestión Aplicada a los Servicios de Salud. Hospital Infantil Universitario de San José. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá. Miembro Correspondiente Academia Nacional de Medicina. Profesora Asociada Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud. Presidente Fundación Alejandra Ortega López. Bogotá, Colombia.
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