Artículo Científico: Hipotiroidismo Subclínico ¿Cuándo Tratar?

Académico Dr. Alfredo Jácome Roca*

Palabras clave: hipotiroidismo subclínico, TSH, anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa, hipotiroidismo congénito, cretinismo, mixedema, coma por mixedema, hipopituitarismo, hipotiroidismo y embarazo.

Al finalizar la primera década del tercer milenio, persiste la controversia sobre la necesidad de tratar el hipotiroidismo leve, mejor conocido como hipotiroidismo sub-clínico (HSC). Los que intervienen al paciente con terapia de suplencia argumentan que se pueden mejorar algunos síntomas potencialmente debidos a falla tiroidea, a que se impide la progresión a hipotiroidismo declarado y a que pueden lograrse benefi cios cardiovasculares.

La evidencia no es concluyente –aunque el tema dista de estar cerrado- y las revisiones de importantes asociaciones norteamericanas no recomiendan tratamiento agresivo en aquellas personas con niveles de hormona tiroestimulante (TSH) entre 4.5 y 10.0 mU/L, excepto si hay bocio o anticuerpos anti-tiroideos presentes, casos en los cuales sí es conveniente tratar (al igual que en aquellos con TSH > 10.0 mU/L) pues hay muchas posibilidades de que estos pacientes progresen a un hipotiroidismo declarado. No se considera mala práctica hacerle un seguimiento a estos casos y usar el criterio clínico para tratar a algunos de ellos.

Tampoco hay un acuerdo sistemático en cuando a hacer tamizajes de TSH en ciertos grupos etáreos o a la población en general. Se ha observado un efecto benéfico sobre los niveles de colesterol y algunos estudios sugieren una mejoría de la función endotelial. Pero así como dicho hipotiroidismo es leve, cualquier impacto deletéreo del HSC sería también leve, no constituyéndose en un factor de riesgo cardiovascular significativo.

En esta revisión se consigna también información sobre otras clases de hipotiroidismo como el hipotiroidismo congénito, el hipotiroidismo asociado a embarazo, el hipotiroidismo clínico declarado o mixedema del adulto, el hipotiroidismo secundario o central, el coma por mixedema, así como datos sucintos sobre la TSH ultrasensible.

Desde las épocas de Murray sabíamos que el hipotiroidismo debía tratarse, para revertir el cuadro clínico usualmente severo al que estábamos acostumbrados a observar hasta hace pocas décadas (1). A veces el diagnóstico lo realizábamos en hipotiroideos tan mixedematosos como los de Gull, Ord, o los que observó el cirujano Kocher, quien encontró que la extirpación amplia de la glándula tiroides llevaba a un cuadro clínico de mixedema (Figura 1).

Y aún así, la dolencia pasaba esapercibida para mucos colegas, familiares y aún para el mismo paciente, debido a la lentitud en la progresión de los síntomas. El problema en aquellos tiempos era que la tecnología diagnóstica (cuando empezamos a tenerla) no era sofisticada (el hipometabolismo sin hipotiroidismo podría quizá ser equivalente al hipotiroidismo subclínico de hoy) y los medicamentos utilizados en la suplencia tiroidea distaban mucho de los preparados actuales de levotiroxina (L-T4).

Nadie pensaba además en hacer tamizajes con metabolismos basales o yodoproteinemias (PBI) en la población general o –ni siquiera- en grupos etáreos especiales como embarazadas y menopáusicas, menos sabiendo que los estrógenos alteraban las pruebas, por su acción sobre las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas. En menopáusicas viudas, era seguro encontrar una PBI alta, porque el vestido negro acostumbrado en los largos lutos contenía yodo que alteraba esta prueba (2). A menudo escuchábamos presentaciones en congresos médicos sobre el “Uso y abuso de las hormonas tiroideas”, en las que usualmente se criticaba su extendido uso en una variada patología; muchos clínicos eran aficionados a utilizar los preparados de la época –tiroides desecado, tiroglobulina, triyodotironina, y al final el liotirox- a pesar de que no hubiese estudios que demostraran su utilidad de manera fehaciente, o que se albergaran ciertos temores sobre sus efectos deletéreos: la osteoporosis no estaba de moda, y la fibrilación auricular era problema de los cardiólogos (3).

Hoy el asunto es diferente. Disponemos de una prueba extraordinaria y costo-efectiva: la TSH ultrasensible de tercera generación* que ha llevado prácticamente a la obsolescencia la prueba de estimulación con TRH. También hay exámenes complementarios como la T4 total, la T4 libre, la T3 y los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (o antimicrosomales) y los antitiroglobulina, amén del aspirado citológico con aguja fina, y diversas ayudas imagenológicas. Si la clínica no nos ayuda, podemos hacer determinaciones volumétricas de la glándula tiroides por medio de la ecografía. También se hace tamizaje para detectar hipotiroidismo congénito y hay preparados de L-T4 en diferentes concentraciones.

La definición de hipotiroidismo subclínico (HSC) es la presencia de una TSH elevada con un nivel de tiroxina libre circulante (FT4) normal, en individuos generalmente asintomáticos. Aunque es básicamente un diagnóstico bioquímico, algunos pacientes presentan algunos síntomas de hipotiroidismo (generalmente ambiguos) que podrían mejorar con el tratamiento, por lo que algunos lo llaman falla tiroidea leve. Hay enfermos que tienen una FT4 y TSH normales, pero que son encasillados como hipotiroideos subclínicos, si la respuesta de la TSH a la administración de TRH es exagerada (4,5).

FIGURA 1. Sir William Gull describió los primeros casos de mixedema del adulto.

Emil Kocher, Nóbel de Medicina, hizo tiroidectomías y relacionó el cuadro descrito por Gull como debido a la ausencia de la glándula tiroides (www.nlm-nih.org).

Los mecanismos fisiopatológicos comienzan con la disminución de la producción de tiroxina libre por cualquiera de las situaciones clínicas que anotamos en la Tabla 1. Esto conlleva a una disminución de la producción de T3 –procedente de la desyodación de la T4, principalmente en el hígado- la que actúa en los receptores nucleares de hipotálamo e hipófisis (particularmente en estos receptores tirotropos), donde se producen los péptidos TRH y TSH respectivamente. Antes de que haya manifestaciones clínicas o de que la mayoría de los tejidos ya estén afectados por la defi ciencia de tiroxina, se pone en marcha el mecanismo compensatorio de la mayor producción de TSH. En el HSC, aunque los niveles de T4 libre estén normales, estos generalmente ya se encuentran en el límite inferior (6,7).

La prevalencia de esta entidad puede estar alrededor de un 8% en la población adulta –con un rango que varía entre el 3 y el 15% según los estudios, aunque si se desglosa la cifra se encontrará que los porcentajes mayores están en los de más edad y sexo femenino (8). La incidencia del HSC aumenta con la edad (en la infancia la prevalencia va de 3.4 a 6.0%) y se ha calculado que cerca de 20% de las mujeres mayores de sesenta años pueden sufrir este trastorno (16% en hombres de más de setenta y cuatro años). La encuesta NHANES III sobre diecisiete mil trescientos cincuenta y tres pacientes americanos mostró una TSH elevada correspondiente a hipotiroidismo en 4.6% (4.3%, HSC, y 0.3%, hipotiroidismo declarado).

En dicha encuesta nutricional se observó que es más frecuente en mujeres de bajo peso al nacer y de índice de masa corporal baja durante la infancia (9). A nivel internacional, la causa más frecuente de hipotiroidismo es la deficiencia de yodo, mientras que en los Estados Unidos es de origen más comúnmente auto-inmune. El hipotiroidismo congénito se detecta en aproximadamente uno de cada tres mil quinientos nacimientos. En épocas pasadas considerábamos al hipotiroidismo no tan frecuente, pues nos referíamos al hipotiroidismo clínicamente declarado.

En un estudio hecho en Bogotá por Barón Castañeda sobre cuatrocientos cuarenta y siete mujeres post-menopáusicas se encontró una prevalencia de TSH elevada en 26.6% (10). Otros hablan de una prevalencia que llegaría a sobrepasar el 40% en mujeres mayores de cincuenta y cinco años, cuando la tiroxina y la triyodotironina libres van disminuyendo, mientras que la TSH va subiendo. Sin embargo, la muchas de estas TSH elevadas se encuentran en el rango del 4.5-10.0 mU/L, casos en los cuales se debate sobre el beneficio de un eventual tratamiento. Un porcentaje importante de todos los casos de HSC se asocian con anticuerpos anti-tiroperoxidasa (antiTPO) elevados.

También hay conceptos diferentes sobre el tamizaje en la población general. La Asociación Americana del Tiroides recomienda dosifi car la TSH a partir de los treinta y cinco años, y luego cada cincoaños, en adultos asintomáticos (11). La Fuerza de Trabajo para Servicios Preventivos en los Estados Unidos pone el tamizaje en duda, particularmente en hombres, en los que la incidencia de hipotiroidismo subclínico es muy inferior a la observada en mujeres de mayor edad; pero su principal argumento es el de que los estudios no llevan a conclusiones claras sobre si un tratamiento temprano lleva o no a una disminución de la morbilidad y la mortalidad -o a una mejoría en la calidad de vida- en estos casos. Hay que tener también en cuenta que dentro del rango de normalidad, un 2.5% son eutiroideos que tienen ligeramente elevada la TSH (4,5).

La dosifi cación de la hormona tirotropa debe sin embargo hacerse en aquellas personas con factores de riesgo para enfermedad tiroidea, que incluyen un listado más bien amplio (Tabla 1).

En una investigación realizada en el Hospital Militar Central de Bogotá, el hallazgo de una más alta frecuencia de niveles elevados de TSH en mujeres mayores de cincuenta años sugirió la necesidad de realizar esta prueba como tamizaje en este grupo etáreo (12). Los ochocientos siete pacientes a quienes se les practicó la determinación de TSH de tercera generación por electroluminiscencia eran adultos de ambos sexos (quinientas cincuenta y uno eran mujeres) que fueron referidos para la prueba por orden médica, y sin tener historia previa de disfunción tiroidea o de ingesta de tiroxina. La edad promedio fue de 52 años. El 63.2% tenía valores dentro del rango normal (0.4-4 mU/L), con un valor promedio de 2.1. Treinta y dos mujeres tenían un TSH anormalmente bajo (<0.4 mU/L), de éstas el 46.8% tenían valores menores a 0.1mUI/L. Los niveles anormalmente elevados (>4 y <10 mU/L) se obtuvieron en 24.41% y >10 mU/L en 7.4%. Un 32% de las mujeres con TSH entre 4-10 mU/L se encontraban en el rango de cincuenta a sesenta años, por lo que los autores consideran que se requiere una mejor selección de la población a la que se le va a realizar medición de TSH, es decir, que el tamizaje tiene mayor posibilidad de detectar algo en esos rangos de edad.

El cuadro clínico del HSC va desde ausencia de síntomas a otros variados, que también se encuentran en el hipotiroidismo declarado (Tabla 2). El problema de dichos síntomas es que suelen ser bastante inespecíficos, particularmente cuando no son marcados. Se han mencionado estudios en que la sintomatología pertinente no fue más marcadas en pacientes con HSC que en eutiroideos. La progresión del HSC hacia un cuadro ya establecido de hipotiroidismo clínico tiene relación con niveles de TSH por encima de 10 mU/L y que tienen además positividad en los anticuerpos anti-peroxidasa, principalmente en pacientes de edad avanzada, pues allí la progresión de la patología se ve entre un 5 y un 20%. Estos anticuerpos –anteriormente llamados antimicrosomales- tienen pues valor predictivo, mientras que los antiroglobulina (también observados en los casos de enfermedad tiroidea autoinmune), no tienen igual valor predictivo en relación con la progresión del proceso a un cuadro declarado. En la figura 2 vemos la histología de un paciente con tiroiditis crónica de Hashimoto. Una mujer que tenga las características bioquímicas arriba anotadas tiene treinta y ocho veces más posibilidades de progresar a un eventual mixedema, que una mujer eutiroidea de la misma edad (6).

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Esta prueba se basa en dos anticuerpos monoclonales anti-TSH que se fijan a diferentes epítopes, uno de ellos la fracción beta, actuando en forma de “sándwich”. Uno de ellos está acoplado a un sistema de fase sólida (anticuerpo de captura), el otro es marcado -o de señal- y ambos se encuentran en exceso con respecto al antígeno. El ensayo es no competitivo pues a medida que aumenta el antígeno, el inmuno-complejo precipitado aumenta en una relación directa. La TSH de primera generación utilizó el método RIA, el de segunda el IRMA y el de tercera –o ultrasensible- utiliza el ICMA (inmuno-quimo-luminimétrico). Esta TSH puede decirnos si un paciente es hiper, hipo o eutiroideo, pues por una variación en dos veces los niveles de FT4 producen un cambio en ciento sesenta veces las concentraciones de TSH. La TSH neonatal sólo sirve para tamizaje y debe confirmarse posteriormente con las pruebas tradicionales de función tiroidea (https://bvs.sld.cu/revistas/end/vol7_2_96/end09296)