Presentación del Libro: Fisiología Endocrina, una Visión de la Moderna Signalogía Intercelular

Autor: Académico Dr. Alfredo Jácome Roca
Comentario: Académico Dr. Antonio Iglesias Gamarra

Hace veintiséis años -en 1979- apareció la segunda edición de la FISIOLOGÍA ENDOCRINA, con el sello de la Librería El Ateneo Editorial de Buenos Aires, al igual que había ocurrido con la primera edición, fechada en 1973. En vista de la gran cantidad de nuevos conceptos y conocimientos que han ocurrido en este campo, decidimos -con la ayuda del profesor Germán Barón- retomar la actualización de la obra, que presentamos ahora. Grandes revoluciones han sido el descubrimiento de gran número de receptores -de membrana y nucleares- y el desarrollo del concepto de hormonas más allá del tradicional funcionamiento endocrino, al incluirse las acciones paracrinas, yuxtacrinas y autocrinas y el considerar hormonas locales a sustancias como autacoides, eicosanoides, citoquinas o ciertos neuropéptidos.

El sistema neuroinmunoendocrino es el regulador de las funciones de los órganos, integrando de esta manera el nervismo de Pavlov -que aceptaba los reflejos condicionados y el sistema nervioso como controladores de las funciones viscerales- o el posterior de Bayliss y Starling -que hablaba de mensajeros químicos que manejaban estas funciones a distancia- además del involucramiento del importante sistema defensivo inmune en estas actividades.

En un futuro, el estudio de estos temas se llamará algo así como Signalogía Intercelular u Hormonal. Hay nuevas hormonas, nuevas funciones en las antiguas hormonas, receptores huérfanos en espera de una nueva droga que los ponga a actuar, en fin, gran cantidad de literatura científica que ha salido a la luz para de esta manera enriquecer los conocimientos sobre la fisiología endocrina y aportar mecanismos para el entendimiento fisiopatológico de las enfermedades y su terapéutica.

Presentacion filosofia EndocrinaLa fisiología endocrina estudia la función de los órganos de secreción interna, que producen hormonas.

Estas se definen como mensajeros químicos que segregados a la sangre viajan a distancia para regular la función de otros órganos endocrinos u otros tejidos.

Dicha acción es mediada por receptores y -en algunos casos- por segundos mensajeros o -en otros- por receptores intracelulares, según el tipo de hormona.

Esta definición clásica de hormona y de sistema endocrino se ha ampliado, por lo que también existen acciones locales (paracrina, autocrina, yuxtacrina o intracrina) o neurales (neurotransmisores o neurohormonas).

El sistema endocrino influye en el crecimiento y desarrollo, en la masa corporal, reproducción, comportamiento, flujo de sustratos y de minerales y mantenimiento de la homeostasis. Los sistemas nervioso y endocrino actúan en estrecha relación para optimizar las respuestas fisiológicas a las modificaciones del medio interno o del medio ambiente; ambos son sistemas de señalización, operan en respuesta a estímulos y emiten señales que en algunos casos tienen una acción localizada y en otros más general.

Químicamente las hormonas son proteínas o péptidos, aminas y esteroides, cuya secreción puede ser controlada por servo-regulación negativa o positiva, o por control neural colinérgico, adrenérgico, dopaminérgico o serotoninérgico, percibidos a través de los órganos de los sentidos, consciente o inconscientemente. El sistema hormonal se activa por ejemplo en respuesta al dolor, a las emociones, la excitación sexual, el miedo, el estrés, la succión del pezón, etc. En la secreción hormonal también pueden influir ritmos biológicos como los circadianos, de oscuridad-luz, sueño-vigilia, menstruación, temperatura, estaciones, luz solar, desarrollo (como el inicio de la pubertad), ritmos genéticamente codificados o adquiridos.

Las hormonas actúan a través de receptores en las membranas citoplasmáticas (para péptidos, proteínas o catecolaminas), en citoplasma y núcleo (para esteroides), o principalmente en núcleo (para hormonas tiroideas). La asociación hormona-receptor es reversible, ya que un exceso crónico de hormona puede disminuir la avidez del receptor por la hormona, o una deficiencia aumentar la respuesta a la hormona (down y up-regulation). Una vez que la hormona se liga a su receptor, se desencadenan señales intracelulares (segundos mensajeros), poniendo a funcional la maquinaria enzimática; entre los varios segundos mensajeros están el AMPc, el IP3, la tirosino-cinasa y el de calcio-calmodulina. Los esteroides y las hormonas tiroideas -que actúan a través de receptores intracitosólicos o intranucleares, cambian lentamente las respuestas enzimáticas y modulan la transcripción nuclear en sitios específicos.

El transporte en la sangre se hace por medio de proteínas transportadoras para hormonas hidrofóbicas como los esteroides o las hormonas tiroideas, o libremente, como en el caso de los péptidos y de las catecolaminas. Las hormonas se metabolizan en el hígado, y/o se excretan por vía biliar o urinaria, por glucuronización de esteroides, por ejemplo.

El hipotálamo es una estación de regulación central que recibe e integra diferentes estímulos para dirigirlos a la hipófisis, cuya función regula merced a una serie de hormonas liberadoras e inhibidoras. El dolor, la luz, el sonido, el olor, la temperatura, los pensamientos, emociones como miedo o rabia, y el equilibrio hidro-electrolítico influencian la función hipofisiaria a través de las fibras aferentes procedentes del tálamo, sistema límbico – mígdala, hipocampobulbo olfatorio, habénula, retina y neo-corteza. Las hormonas hipotalámicas controlan -a través de la hipófisis- la función tiroidea, adrenocortical, gonadal, crecimiento, lactancia y equilibrio hidro-electrolítico.

El hipotálamo y la neurohipófisis forman una unidad estructural, ya que sus dos neuro-hormonas nonapéptidas se sintetizan en la primera estructura y se depositan en la segunda, para liberarse en respuesta a los correspondientes estímulos. La vasopresina u hormona antidiurética (ADH) actúa sobre el túbulo renal – contorneado distal- conservando el agua y regulando la osmolaridad de los líquidos corporales -en asocio al mecanismo de la sed- como respuesta a la hipovolemia y deshidratación. La ocitocina es básicamente una hormona eyecto-láctea que tiene una fuerte acción constrictora uterina, por lo que se utiliza como inductora del parto. La pineal segrega melatonina, una hormona relacionada con la oscuridad y el sueño, siendo considerada un tercer ojo en los animales inferiores.

La adenohipófisis o pituitaria anterior es la parte más voluminosa de este órgano, que está íntimamente relacionado con el hipotálamo pues sus hormonas liberadoras e inhibidoras regulan la función hipofisiaria. Produce, almacena y libera tres tipos de hormonas, las somatomamotróficas (hormona del crecimiento y prolactina), las glicoproteínas (TSH y gonadotropinas LH y FSH) y las derivadas de la proopiomelanocortina o POMC (ACTH, MSH y beta-endorfinas). El más importante derivado de la POMC es el ACTH, que regula el crecimiento y secreción de la corteza suprarrenal (y a través de esta acción, la liberación del cortisol y de la DHEA-S). Responde al estrés y tiene un ritmo circadiano, con un pico pocas horas antes de despertar. De la molécula de POMC se puede también obtener por clivaje una de alfa-MSH y otra de betaendorfina.

La hormona del crecimiento es un polipéptido de cadena única que se encarga del crecimiento post-natal, con acciones estimulantes sobre la síntesis de proteínas y sobre el crecimiento somático y visceral (efecto anabólico), sobre la glicemia (elevándola, como hormona contra-reguladora de la insulina) y es además lipolítica. Se libera cuando caen los niveles plasmáticos de glucosa o ácidos grasos libres, o en respuesta a dietas o infusiones ricas en proteínas, en situaciones de estrés, o un par de horas después de iniciado un sueño profundo, cuando se produce regularmente un pico nocturno. Otra hormona somatomamotrófica (al igual que el lactógeno placentario) es la prolactina, hormona básicamente inhibida por el PIF o dopamina hipotalámica, que participa en el desarrolla mamario, es responsable de la lactancia -favoreciendo la síntesis de caseína y lactosa- e influye en las funciones reproductoras, inhibiendo el pico de LH y la liberación de la correspondiente hormona hipotalámica. Entre las glicoproteínas está la hormona estimulante de la glándula tiroides (tirotrofina o TSH), que induce la formación de las dos hormonas tiroideas. Es estimulada por la TRH e inhibida por servo-regulación por la T3 y T4. Se libera TSH en circunstancias externas como el frío. Otras glicoproteínas son las gonadotrofinas FSH y LH, reguladas por la gonado-relina hipotalámica y frenadas por niveles dados de estrógenos, andrógenos, prolactina y progesterona. Estas gonadotrofinas -que participan en la regulación del crecimiento, la pubertad, los procesos reproductivos y la secreción de los esteroides sexuales en ambos sexos- estimulan las células testiculares de Sertoli y las ováricas de la granulosa (para la FSH) y las células productoras de testosterona de Leydig o la inducción de la ovulación (para la LH).

La formación y liberación de las dos hormonas tiroideas -levotiroxina o T4 y triyodotironina o T3- se encuentran reguladas a través de servo-regulación negativa por la TRH y la TSH. Circulan ligadas a proteínas transportadoras pero una pequeñísima fracción libre es la que tiene acción biológica, directamente a través de la T3 o por la metabolización periférica de la tiroxina a T3. Las hormonas tiroideas regulan el metabolismo -consumo de oxígeno- y la termogénesis, y son necesarias para el crecimiento y desarrollo normales.

Estas aminas son las únicas hormonas de naturaleza proteica que tiene un halógeno incorporado, el yodo. En el feto ya se producen hacia la semana doce, por estímulo de la TSH fetal, para estimular la maduración del sistema nervioso y el esqueleto.

Las cápsulas suprarrenales tienen una porción externa epitelial denominada corteza y otra interna constituída por tejido nervioso, la medula. Las zonas fasciculada y reticular -dependientes de ACTH- que se encargan de la secreción del glucocorticoide cortisol, el andrógeno DHEA-S y otros corticoides en pequeñas cantidades y la zona glomerular -dependiente del sistema renina-angiotensina- que se encarga de la producción del mineralocorticoide aldosterona. Su regulación está dada por el feed-back que dan las propias concentraciones de la hormona segregada, más otros factores como la respuesta al estrés, a los cambios en la glicemia, o a la volemia en el caso de la aldosterona.

El cortisol y la aldosterona son esenciales para la vida y sus efectos son -en el caso del cortisol- uno hiperglicemiante y contra-regulador de la insulina, y favorecedor de la neoglucogénesis, amén de otros efectos permisivos sinergísticos con otras hormonas; y -en el de la aldosterona- retener sodio a cambio de potasio e hidrógeno, por su efecto sobre el túbulo contorneado distal. La DHEA-S es un esteroide con la mitad de la potencia androgénica de la testosterona, pero que se constituye en uno de los andrógenos de la mujer, al igual que la androstenediona ovárica. La medula suprarrenal hace parte del sistema nervioso simpático y es la principal fuente de epinefrina, pero también del neuro-transmisor norepinefrina. Se libera en respuesta al estrés, a la hipotensión, a la hipoglicemia, hace parte de los mecanismos de supervivencia conocidos como lucha o huída, y se metabolizan a sustancias como el ácido vanilil-mandélico (VMA), que se excretan por la orina.

Los islotes pancreáticos producen insulina en sus betacélulas, glucagón en las alfa y somatostatina en las delta. Su más importante hormona es la primera, que a través de estímulos alimenticios como la glucosa, proteínas y cuerpos cetónicos- regulan fundamentalmente la utilización y homeostasis de la glucosa. Por tratarse de una proteína de cincuenta y un aminoácidos -acomodados en dos cadenas ligadas por puentes disulfídicos- circula en forma libre, como un polímero de tres monómeros. Los tejidos que principalmente responden a la insulina a través de receptores en sus membranas son el muscular y el adiposo, pues el hígado y el sistema nervioso son permeables a la glucosa, aunque la insulina produce una serie de enzimas hepáticas y de otros tejidos, favoreciendo la formación del glicógeno y la glicólisis. La insulina (una hormona anabólica) es contraregulada por las hormonas del estrés -glucagón, epinefrina, cortisol (con efectos catabólicos) y la hormona del crecimiento (con efectos mixtos)- que regulan la homeostasis de la glucosa. Un déficit absoluto o relativo de la insulina se encuentra involucrado en el desarrollo de la diabetes mellitus, el trastorno metabólico más frecuente y grave que se conoce.

El tejido adiposo -además de cumplir con su función de almacenamiento de sustratos energéticos (triglicéridos) y de ser un aislante corporal para evitar la difusión exagerada del calor generado por los procesos metabólicos- tiene una función endocrina. De acuerdo al balance energético, la célula grasa se involucra en procesos de lipogénesis o por el contrario, de lipólisis, pues contiene las enzimas necesarias. Para lograr esto, no solo responde a señales de hormonas tradicionales -como la insulina y sus hormonas contrareguladoras- y del sistema nervioso central, sino que también expresa y segrega factores -que mencionamos como adipoquinas- con importante función endocrina y pro-inflamatoria. Entre las adipoquinas más importantes encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del complemento, inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1), proteínas del sistema renina-angiotensina, resistina y otras sustancias.

Por otro lado, el tejido adiposo es también un lugar metabólico importante para los esteroides sexuales y glucocorticoides; recordemos por ejemplo que en la mujer menopáusica obesa, la presencia de aromatasas permite aromatizar andrógenos ováricos del tipo de la androstenediona, para transformarlos en estrona (E1). Las consecuencias metabólicas de su deficiencia -como en desnutrición, anorexia nerviosao su exceso -la epidemia de obesidad- tienen importantes consecuencias en la salud pública. Los neuropèptidos no sólo se producen en el hipotálamo, sino también en todo el sistema nervioso central y periférico; mientras que los pèptidos hipotalàmicos sí tienen función endocrina, los otros neuropèptidos lo hacen de forma paracrina. Los sistemas regulatorios mayores -nervioso, endocrino e inmunológico, interactúan y se complementan. Están encargados de coordinar e integrar la función de los diferentes tejidos y órganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulación, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estímulos y el sistema inmunológico puede modificar la función endocrina y a su vez está sujeto a modulación nerviosa y hormonal a través de las citocinas producidas por los linfocitos. Una de las partes más coordinadas del sistema neuroinmuno endocrino y que tiene funciones más concretas es el relacionado con el aparato digestivo. Muchas de estas hormonas son también neuropèptidos cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal y están en contacto con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secreción hormonal. Algunas hormonas gastrointestinales son la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el enteroglucagón y los péptidos del tipo glucagón, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la motilina.

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