Polimorfismo ß-2 Adrenérgico, Resultados

En la tabla 1 se muestran la distribución alélica y las frecuencias de los genotipos en las posiciones 16 y 27 del gen ADRB2. El polimorfismo Thr164Ile se encontró en una sola persona heterocigota para la variante isoleucina. Las forma heterocigotas 16 y 27 fueron los genotipos más prevalentes. El equilibrio de Hardy-Weinberg se confirmó tanto para el genotipo Arg16Gly (Chi=0.88, p=0.64) como para Gln27Glu (Chi=2.45, p=0.3).

Influencia del polimorfismo Gln27Glu en las variables hemodinámicas y metabólicas en estado basal y post-tratamiento. 19 individuos del grupo de genotipados, 11 homocigotos nativos (Gln27) y 8 homocigotos mutados (Glu27), fueron enrolados para participar en la exploración de los efectos fenotípicos del polimorfismo Gln27Glu; no se incluyeron heterocigotos por considerar que pudieran mostrar efectos intermedios que dificultaran el análisis. En la tabla 2 se muestran las variables demográficas (edad, género), fisiológicas (IMC, FC, PAS, PAD) y bioquímicas (CT, HDLC, TG, fibrinógeno y niveles séricos de propranolol) de los 19 individuos estratificados por genotipo Gln27Glu. No hubo diferencias significativas en las características basales pre-tratamiento de los 8 homocigotos para el alelo Glu27, comparados con los 11 homocigotos tipo-nativo en el mismo sitio.

Por otro lado, al comparar los cambios provocados por el tratamiento con propranolol (20 mg dos veces al día por 7 días) en el grupo completo de nativos y mutados encontramos que se modificaron significativamente la FC (p=0.00), PAS (p=0.00), PAD (p=0.00), HDL-C (p=0.014) y TG (0.036); no se modificaron las variables CT (p=1.0) y fibrinógeno (p=0.78). Sin embargo, al analizar por separado (tabla 2) los cambios causados por el propranolol hallamos que tanto en el subgrupo de los nativos como en el de los mutados se modificaron significativamente las variables fisiológicas (FC, PAS y PAD), pero disminuyó la HDL-C (p=0.005) únicamente en el subgrupo de los homocigotos nativos (Gln27Gln), mientras se incrementaron en forma significativa los triglicéridos (p=0.012) solamente en el subgrupo de los mutados (Glu27Glu). El CT y el fibrinógeno se mantuvieron inalterados en ambos subgrupos.

Finalmente, no encontramos diferencias entre los dos subgrupos en las respuestas hemodinámicas después de la prueba de ejercicio submáximo (datos no mostrados).

Discusión

Existe considerable variación en las frecuencias de alelos y genotipos ADRB2 entre diferentes grupos étnicos (tabla 1). Tales cambios son importantes porque pueden contribuir a las diferencias inter-étnicas en la prevalencia, severidad o respuesta al tratamiento de algunas enfermedades (34-37). Este estudio es el primero en describir las variantes alélicas del gen ADRB2 en una muestra de población colombiana, en la cual es prevalente el mestizo con ancestros de blanco español, negro africano e indígena americano; consecuentemente, se esperaba encontrar una distribución alélica correspondiente con nuestro origen triétnico. En efecto, las distribuciones del alelo Glu27 y del genotipo Glu27Glu en este estudio (0.31 y 0.071, respectivamente) se sitúan en un lugar intermedio entre el caucásico (˜0.40 y ˜0.18) y el afro-americano (0.21 y 0.05) (tabla 1); sin embargo, con los polimorfismos Arg16Gly y Thr164Ile encontramos las más bajas prevalencias de mutados hasta ahora reportadas.

TABLA 1.
Distribución alélica y genotípica de los polimorfismos en los codones 16 y 27 del gen ADRB2 en mestizos colombianos y en otros grupos étnicos1.

Colombianos4647.46.669.730.3(este estudio)
Caucásico-Americanos26.638.335.145.754.3(45)
Caucásico-Europeos13.445.64136.263.8(12)
Afro-Americanos23.650.42648.851.2(45)
Chinos35.646.218.358.741.3(45)
Turcos15.45034.640.459.6(41)
 Gln27/Gln27Gln27/Glu27Glu27/Glu27Gln27Gln27 
Colombianos44.748.27.168.831.2(este estudio)
Caucásico-Americanos45.738.815.465.234.8(45)
Caucásico-Europeos30.148.521.354.445.6(12)
Afro-Americanos63.431.74.979.320.7(45)
Japoneses84151928(46)
Chinos85.614.41.592.87.2(3,45)
Turcos4742.310.668.331.7(41)

 1: los números son porcentajes.’

Como se mencionó al principio, algunos pacientes tratados con bloqueantes ß-adrenérgicos muestran incremento en los triglicéridos y disminución de las HDL-C y, dado que el ADRB2 es un importante regulador de la lipólisis en el tejido adiposo (1,23) y que el alelo Gln27Glu está asociado con el metabolismo de los triglicéridos (7,15,22,25), nosotros enfocamos nuestro interés en evaluar si dicho polimorfismo en el codón 27 se asocia con dislipidemia por propranolol. Con tal propósito comparamos algunas respuestas cardiovasculares y metabólicas de homocigotos nativos y mutados a la administración de dosis relativamente bajas de propranolol por una semana (tabla 2). El hallazgo de que la homocigosidad Gln27 del gen ADRB2 se asocia con reducción significativa de las HDL-C (p=0.005) y la homocigosidad Glu27 con incremento significativo de los triglicéridos (p=0.012), sugiere que el polimorfismo Gln27Glu representa un factor de riesgo para dislipidemia inducida por propranolol.

Nuestro estudio es el primero en relacionar un polimorfismo específico del gen ADRB2 (Gln27Glu) con un efecto indeseable específico al propranolol (dislipidemia). Debe advertirse que las conclusiones de estudios diseñados para evaluar consecuencias fenotípicas de un SNP aislado, sin considerar sus potenciales interacciones con otros SNP, deben ser tomadas con reservas, especialmente cuando el fenotipo de interés es frecuente y puede resultar de múltiples factores genéticos y ambientales (38). Sin embargo, todos los sujetos de este estudio fenotipificados con propranolol tenían perfiles lipídicos en rangos normales antes de la exposición al medicamento (tabla 2), pero posteriormente reaccionaron de manera diferente los nativos y los mutados, en lo que a HDL-C y triglicéridos se refiere, en sólo una semana y sin que se hayan dado cambios en sus hábitos dietéticos o estilo de vida.

Si bien esta investigación no fue diseñada para explicar los mecanismos fisiopatológicos de la hipertrigliceridemia y del descenso en las HDL-C causados por propranolol, nosotros creemos que de alguna manera tales hallazgos pueden estar relacionados con una alteración en los mecanismos de “up-regulation” inducida por ß-bloqueadores, como una posible extensión a la alteración que el polimorfismo Gln27Glu tiene con respecto a la “down-regulation” (7,10,15,19), hipótesis que será objeto de un estudio posterior de nuestro grupo. De acuerdo con la evidencia actual los ß- bloqueadores pueden alterar el perfil lipídico directamente modificando el metabolismo de los triglicéridos y de las HDL-C, e indirectamente provocando un estado de hiperinsulinemia/resistencia a la insulina (39). Dicho síndrome de hiperinsulinemia/resistencia a la insulina ha sido reportado en individuos portadores del genotipo Gln27Gln bajo ciertas circunstancias (26,27). En consonancia con estos hechos nosotros esperábamos que las modificaciones de las dos fracciones lipídicas (TG y HDL-C) se dieran en las mismas personas, y no que se disociaran entre nativas Gln27 (descenso de HDLC) y mutadas Glu27 (ascenso de TG). No podemos por tanto excluir la posibilidad de un mecanismo totalmente independiente del fenómeno de la up-regulation de receptores inducida por bloqueantes ß.

TABLA 2.
Características clínicas y bioquímicas de mestizos colombianos homocigotos nativos y mutados en el locus 27 del gen ADRB2, en condiciones basales (pre-tratamiento) y después del consumo de propranolol.

Grupo étnicoArg 16/Arg16Arg16/Gly 16Gly16/Gly16Arg 16Gly 16Ref.
Colombianos4647.46.669.730.3(este estudio)
Caucásico-Americanos26.638.335.145.754.3(45)
Caucásico-Europeos13.445.64136.263.8(12)
Afro-Americanos23.650.42648.851.2(45)
Chinos35.646.218.358.741.3(45)
Turcos15.45034.640.459.6(41)
 Gln27/Gln27Gln27/Glu27Glu27/Glu27Gln27Gln27 
Colombianos44.748.27.168.831.2(este estudio)
Caucásico-Americanos45.738.815.465.234.8(45)
Caucásico-Europeos30.148.521.354.445.6(12)
Afro-Americanos63.431.74.979.320.7(45)
Japoneses84151928(46)
Chinos85.614.41.592.87.2(3,45)
Turcos4742.310.668.331.7(41)

Excepto donde se indica, los datos se expresan como media±DE. Abreviaturas: M: masculino, F: femenino,
IMC:índice de masa corporal, PAS: presión arterial sistólica, PAD: presión arterial diastólica, FC: frecuencia cardíaca,  CT: colesterol total, HDL-C: lipoproteínas de alta densidad, TG: triglicéridos, Prop: propranolol.
*P no significativas para Gln27Gln vs Glu27Glu en el estado basal pre-tratamiento.
1 Sobre un estimado de 10% de homocigotos Glu27 y d=0.05, se aplicó la fórmula:
n = z2pq/d2 = (1.96)2 X 0.1 X 0.9/0.052 = 138

El poder de la presente investigación es necesariamente limitado y debe tenerse precaución en lainterpretación de los datos, dado el pequeño número de sujetos estudiados. Son deseables estudios con mayor número de personas y rasgos fenotípicos diversos, que incluyan otros polimorfismos y haplotipos y que evalúen otros medicamentos, para precisar mejor el rol del polimorfismo del gen ADRB2 en la dislipidemia secundaria a ß-bloqueantes. Por último, hacemos notar que este estudio solamente evaluó voluntarios sanos, de modo que no conocemos los efectos en población enferma, tales como los hipertensos y diabéticos, en quienes la dislipidemia quizás tenga implicaciones clínicas más profundas.

Agradecimientos

Esta investigación se realizó con el aval y apoyo económico de Colciencias y de las Universidades Tecnológica de Pereira y de Antioquia.

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