Propiedades Oscilatorias de las Células Talámicas

Hace dos décadas se propuso que, en una red neuronal, la presencia de elementos celulares con propiedades intrínsecas oscilatorias y resonantes facilitaría la coherencia entre los elementos interconectados (9). Además, en una serie de estudios in vitro fue posible caracterizar las propiedades eléctricas intrínsecas de las neuronas talámicas que sustentan las frecuencias en la banda gamma (25-50 Hz).

Se trataba de oscilaciones subumbral que se general a nivel dendrítico cuando las neuronas talámicas son despolarizadas más allá de –45 mV (10). De hecho, el mecanismo neuronal que subyace a la generación de las oscilaciones gamma se ha estudiado en neuronas únicas y en circuitos neuronales ajenos al tálamo. Por ejemplo, se ha demostrado que el potencial de membrana de las neuronas inhibitorias parvoespinosas de la capa IV cortical muestra oscilaciones del voltaje a frecuencia gamma.

En este caso la oscilación se produce por la activación secuencial de una corriente de sodio persistente de bajo umbral. En cambio, las oscilaciones rápidas de las células talamocorticales dependen de la activación de canales de calcio voltaje-dependientes (10) (Figura 1).

Propiedades oscilatorias

Figura 1. Propiedades oscilatorias de las neuronas talámicas.

Registro intracelular in vitro de una neurona talámica. A. La activación directa de una célula talámica con un potencial de membrana de -66 mV (panel izquierdo) evoca una corta y rápida ráfaga (burst) de potenciales de acción desencadenado por la activación de la conductancia de calcio de bajo umbral. Al activar con la misma amplitud una célula con un potencial de membrana cercano a los -40 mV (panel derecho), se evocan potenciales de acción repetidos que disparan de modo tónico por toda la duración el estímulo. B. La inyección sostenida y directa de corriente saliente evoca, a potenciales de membrana de -46 a menos 43 mV, oscilaciones subumbral de alta frecuencia. El autocorrelograma del recuadro corresponde al trazado a -43 mV. Adaptado de [10].

La importancia funcional de las oscilaciones dendríticas del tálamo radica en que la retroalimentación cortical al tálamo se establece sobre segmentos dendríticos distales, lo que permite una oportunidad única para que haya resonancia entre las oscilaciones intrínsecas dendríticas y las oscilaciones corticales. Este punto tiene ulterior significación porque los estados de vigilia y de sueño REM se asocian con despolarización de las neuronas talámicas mientras que el sueño de onda lenta lo hace con hiperpolarización talámica (11).

Cada uno de los dos niveles del potencial de membrana genera en las células talámicas un tipo diferente de propiedad oscilatoria intrínseca y de integración neuronal. Considerando estos datos podemos concluir que la coherencia de los ritmos rápidos en los bucles talamocorticales depende tanto del patrón de las entradas sinápticas como del estado de modulación de las propiedades intrínsecas de las neuronas involucradas.

Puesto que las entradas sensoriales generan una representación fragmentada de los universales, el problema de la unidad perceptual tiene que ver con los mecanismos que permiten que tales componentes sensoriales se reúnan en una imagen global. Desde hace unos años esto se conoce como “reunificación” (binding) y uno de los mecanismos que la implementaría se ha denominado conjunción temporal.

La activación neuronal sincrónica producida por entradas sensoriales se ha estudiado en las células corticales visuales de mamífero durante la presentación de barras de luz con una orientación y desplazamiento óptimos (4).

Los componentes de un estímulo visual que corresponden a un objeto cognitivo, por ejemplo, una barra en un campo visual, generan oscilaciones gamma coherentes en regiones corticales separadas 7 mm o incluso con neuronas en la corteza contralateral. Además, en tales circunstancias, la actividad oscilatoria gamma muestra una alta correlación cruzada entre columnas corticales relacionadas.

Hace más de diez años que los registros MEG mostraron en el humano despierto, oscilaciones tálamocorticales coherentes a 40 Hz (7). Este estudio demostró que la estimulación sensorial podía producir un realineamiento de fase de las oscilaciones que exhiben un alto grado de organización espacial.

Esta peculiaridad geométrica hace que tal frecuencia oscilatoria, a la que vez que conserva un alto grado de diferenciación espacial, sea particularmente apta para engendrar la conjunción temporal de la actividad neuronal rítmica sobre un área cortical extensa.

La conclusión de que los circuitos tálamo-corticales son capaces de configurar una conjunción espacio temporal coherente se basa, entre otros datos, en imágenes de la distribución espaciotemporal de la actividad aferente, utilizando la técnica de tinción voltaje-dependiente in vitro, en la corteza somatosensorial de roedores (12).

De hecho, la repetición de estímulos eléctricos de baja frecuencia (10 Hz o menos) a dos entradas corticales aferentes da origen a dos ondas de excitación (Placa 1-A, cuadrante superior izquierdo) que se desplazan horizontalmente y se suman sobre la superficie de un área cortical muy amplia (Placa 1-A, cuadrante superior derecho), con una duración total de 10 mseg. Tal distribución de la actividad eléctrica carece de la granularidad espacial necesaria para una discriminación cognitiva rica y no se ajusta a la organización columnar observada en la corteza somatosensorial (13) o visual (14).

En cambio, al estimular con frecuencias superiores (40 Hz) la geometría de la activación se restringe rápidamente a áreas de órdenes inferiores al milímetro, o sea, del orden del tamaño de una columna cortical (placa 1-A, panel inferior derecho) en lugar de la geometría más amplia observada con la activación a frecuencias inferiores.

Estos resultados concuerdan con evidencia de que ciertos ritmos cerebrales de baja frecuencia (menores de 15 Hz), como los que caracterizan el sueño de ondas lentas (es decir, husos de sueño y oscilaciones lentas) muestran una coherencia cortical de largo alcance, que en ocasiones puede abarcar toda la neocorteza (11). Por el contrario, durante los estados de activación tales como el estar despierto o durante el sueño REM, las oscilaciones de alta frecuencia (20-50 Hz) muestran un patrón de coherencia el cual, o bien se restringe a las cercanías inmediatas o bien se da entre áreas distantes, pero su geometría es igualmente discreta.

Sin embargo, más importante aún, al examinar farmacológicamente el mecanismo que da lugar a tal granularidad funcional, se observa que las áreas de silencio entre los parches de actividad a 40 Hz se generan por inhibición activa. Así, en presencia de bloqueantes del GABA desaparece la fina granularidad que caracteriza la activación gamma.

Lo anterior concuerda claramente con el hallazgo que las neuronas corticales inhibitorias pueden oscilar a altas frecuencias y con la propuesta de que, dado que tales neuronas tienen un acoplamiento sináptico electrotónico y disparan sincrónicamente, intervienen en la generación de la actividad cortical de banda gamma.

Estos resultados in vivo sugieren que la inhibición coherente a nivel cortical tendría una función adicional, consistente en generar “columnas resonantes tálamocorticales”.

De aquí se deduce que la columna resonante tálamo-cortical representaría la unidad funcional básica para generar la conciencia. Así, tales columnas constituirían una red con las propiedades de filtro espacial, frecuencia-dependiente.

Según lo anterior, la frecuencia forja la forma geométrica de la activación cortical, aumentando el contraste de la codificación mediante la oscilación en banda gamma. En fin, el aumento de contraste entre la activación y la inhibición subyace a la organización columnar (13) observada in vivo durante la estimulación visual del manto cortical (14).

Esta organización espacial aporta la ventaja adicional de esculpir la resonancia tálamo-cortical que vincula tal activación columnar para formar los grandes patrones necesarios para la coincidencia temporal global, madre de la cognición.

Cuando la interconectividad de los núcleos talámicos se combina con las propiedades intrínsecas de las neuronas individuales, emerge una red neuronal de oscilación resonante en la que los circuitos córticotalamo-corticales tienden a resonar en la frecuencia gamma. Según esta hipótesis, y particularmente sabiendo que las células vecinas del núcleo reticular pueden hallarse acopladas electrónicamente, habría neuronas a diferentes niveles, muy particularmente las del núcleo reticular, que se encargarían de sincronizar las oscilación tálamo-cortical gamma globalmente (15).

Unificación dinámica de la actividad talámica específica e inespecífica

Unificación Temporal y Actividad Coherente Tálamo-cortical en la banda gamma.

Como hemos visto, la representación sensorial sobre el manto cortical tiene como característica el estar espacialmente fragmentada, lo que plantea interrogantes fundamentales sobre el mecanismo responsable de la unidad de la percepción.

Es posible, por tanto, que tal unificación ocurra gracias a la coincidencia temporal de la activación que la sinapsis tálamocorticales específicas e inespecíficas producen sobre las dendritas apicales de las células piramidales. Tal activación genera los potenciales de acción eferentes de las células piramidales que retornan al tálamo estableciendo la recurrencia de activación resonante tálamocortical.

Como muchas de tales recurrencias se activan simultáneamente, áreas cerebrales muy distantes unas de otras conforman así una función coherente. Estos grandes conjuntos de eventos isócronos, sostenidos por las propiedades oscilatorias de las neuronas talámicas, pueden reunir todas las entradas sensoriales mediante la coincidencia temporal.

Para que tal mecanismo sea útil, las entradas talámicas específicas deben mantener constantemente actualizadas a las estructuras corticales acerca de los eventos externos, es decir, el contenido cognitivo posible; a la vez, las entradas talámicas no específicas escogen y unifican la información respecto del contenido basándose en el significado interno, es decir, el contexto, que momento a momento emerge de la corteza de las cortezas de asociación y que denominamos atención (16).

Según esta hipótesis, la activación del tálamo a partir de la actividad recurrente córtico-talámica serviría para mantener un bucle autosostenible de retroalimentación que es modificado continuamente por la información sensorial entrante. La hipótesis según la cual las entradas sensoriales talamocorticales específicas e inespecíficas se suman en las dendritas de las células piramidales se sometió a prueba experimental en una preparación in vitro de rodajas tálamo-corticales utilizando imágenes de tinción sensible a voltaje (17).

En estos experimentos se estimularon, a frecuencia de banda gamma, algunos núcleos talámicos específicos (ventrobasal VB) e ines- pecíficos (centrolateral, CL).

Fue así como se visualizó directamente la propagación de la actividad generada en los núcleos VB y CL a la corteza, así como la interacción de esta actividad a nivel cortical.

En la placa 1-B, se ha superpuesto una muestra representativa de la propagación de la actividad generada al estimular los núcleos VB y CL en una rodaja tálamo-cortical impregnada con tinción de NISL. Tras la estimulación del VB se observó activación sináptica en el núcleo reticular tálamico primero, en el estriado/putamen después y por fin en la corteza somatosensorial.

En ésta la activación de la capa 4 se propaga radialmente a la capas 2/3 y 5. En cambio, con estimulación del CL, además del núcleo reticular y estriado/putamen, se observa a nivel cortical la activación de las capas 1, 5 y 6. Cuando se activan simultáneamente los núcleos VB y CL a frecuencia gamma, las dos actividades se suman supralinealmente en la corteza (Placa 1-C). Estos resultados apoyan la hipótesis de que la unificación temporal de las entradas talámicas específicas e inespecíficas en frecuencia de banda gamma ocurre a nivel cortical.

Así pues, las entradas talamocorticales específicas e inespecíficas suman supralinealmente en la corteza, donde la activación coincidente de las capas 1 y 4 es integrada probablemente en la dendrita apical de las pirámides de las capas 5 y 6. Se trata de un punto crucial, ya que estas dos capas representan la salida de retorno al tálamo vía capa 6 de la corteza y la salida principal al resto del sistema nervioso, vía capa 5. Respecto de las proyecciones tálamo-corticales, el hecho de que el sistema inespecífico active la capa 1 concuerda con la distribución anatómica de estos terminales axónicos y pone de relieve la importancia de las entradas sinápticas en los penachos distales de las dendritas apicales de las células piramidales de dichas capas (18).

Se ha demostrado experimentalmente que la activación sináptica de los penachos apicales sirve de integrador de coincidencias (19). La unificación temporal fue demostrada al activarse la capa 1 por el estímulo CL y las capas 2/3 y 4 por estímulo del VB, y observarse una integración bien organizada de estas actividades. De este modo, la conjunción temporal de las entradas a las capas 1 y 4 hace posible detectar por coincidencia, como ya se había propuesto sobre bases teóricas y por estudios a nivel celular unitario.

La demostración de que tal evento ocurre fisiológicamente es crucial puesto que representa el mecanismo celular para que la unificación temporal global genere los eventos cognitivos singulares basados en el enorme caudal de actividad sensorial que llega al cerebro en un momento dado.

Lo anterior puede resumirse mediante un esquema muy simplificado del supuesto circuito neuronal que podría servir para la unificación temporal (Placa 1-D), en el cual las células piramidales de las capas 5 y 6 se representan con un solo elemento. Las oscilaciones gamma de los núcleos específicos del tálamo establecen una resonancia cortical mediante la activación directa de las dendritas de las células piramidales y mediante la activación de 40 Hz de las neuronas inhibitorias de la capa 4 (Placa 1-D en verde).

Las oscilaciones de las pirámides retornan al tálamo a través de las colaterales axónicas sobre las neuronas del núcleo reticular, que a su vez inhibe las neuronas talámicas, y de modo directo sobre las neuronas talámicas. El otro sistema, inespecífico, se ilustra en azul. En este caso se ve como los núcleos talámicos inespecíficos proyectan a las capas 1 y 5 y al núcleo reticular.

Las pirámides de la capa 5 devuelven las oscilaciones al núcleo reticular, a los núcleos intralaminares. Se ha demostrado que la células de este complejo oscilan a frecuencia de banda gamma y pueden activarse de modo recurrente.

La revisión de la literatura científica deja claro que ninguno de estos dos circuitos es capaz de generar la cognición por sí solo. De hecho, como ya se mencionó, las lesiones del tálamo inespecífico producen graves perturbaciones de la conciencia, entre ellas la heminegligencia, en tanto que las lesiones a los núcleos específicos conllevan déficit de la modalidad particular.

Según este esquema, las áreas de la corteza con frecuencia máxima en la banda gamma, representarían los componentes del mundo cognitivo que han logrado una actividad óptima en un momento particular.

En conclusión, el sistema tálamo-cortical funcionaría en base a la coherencia temporal, que se expresaría en la simultaneidad de las descargas neuronales, que resultan de la conducción dendrítica tanto pasiva como activa a lo largo de los conductores centrales de las dendritas apicales.

Es así como la actividad temporalmente coherente de las entradas oscilatorias específicas y no específicas resultaría de hecho en la coherencia cortical a 40 Hz, suministrando así un mecanismo para la unificación global. De esta forma, el sistema específico aportaría, desde el mundo externo, el contenido, y el sistema inespecífico prestaría la conjunción temporal, o el contexto relacionado con la atención. Estos dos eventos generarían la experiencia cognitiva unificada.

Resonancia tálamo-cortical como sustrato de la conciencia: estudios con MEG en humanos

La actividad encontrada a nivel tálamo-cortical en los experimentos in vitro en roedores, antes descritos, es relevante para comprender la función cerebral en humanos dada la similitud en propiedades neuronales y la interconectividad en mamíferos.

Si bien es imposible llevar a cabo estudios similares en tejido humano, ya hace más de una década que se demostró actividad tálamo-cortical recurrente en cerebro humano mediante estudios mangnetoencefalográficos (MEG) (20) (Figura 2).

Magnetoencefalografía

Figura 2. Magnetoencefalografía registrando los campos magnéticos oscilantes que acompañan la actividad cerebral humana en la banda gamma. A. Reiniciación de las oscilaciones en la banda gamma evocada por un estímulo (clic auditivo) en un individuo despierto. B) Durante el sueño delta, un estímulo semejante no evoca dicha reiniciación y no se observa actividad espontánea en la banda gamma. C) Durante los ensueños (sueño MOR), no hay reiniciación en la banda gamma aunque sí hay actividad gamma espontánea. D) Ruido básico instrumental en femtoteslas (fT). (Modificado de [7].

Tales estudios con MEG indican que existe un intervalo temporal mínimo para la discriminación sensorial, un quantum unificador, del orden de 15 mseg. Este hallazgo sugiere que la coincidencia es un proceso funcional discontinuo determinado por las propiedades dinámicas del sistema tálamo-cortical (21).

Además, al registrar de forma continua la actividad magnética espontánea, se demuestra una actividad semejante en banda gamma durante la vigilia y el sueño REM, pero no durante el sueño delta (7). Finalmente, si bien durante la vigilia, los estímulos auditivos generan claras respuestas oscilatorias de realineamiento de fase a 40 Hz (Fig. 2A), en ninguno de los sujetos examinados se observó dicho realineamiento durante el sueño de ondas lentas (Fig. 2B) o durante el sueño REM (Fig. 2C).

Estos hallazgos indican que, si bien la vigilia y el sueño REM son estados eléctricamente semejantes en cuanto a la presencia de oscilaciones de 40 Hz, existe entre ellos una diferencia fundamental: la incapacidad del estímulo sensorial de realinear la actividad 40 Hz durante el sueño REM. De hecho, durante el sueño REM, los estímulos del mundo externo (inferiores al umbral de despertar) no se perciben, ya que están fuera de contexto con el estado funcional generado por el cerebro en ese momento.

En otras palabras, el estado de ensoñación es una situación de hiperatención a la actividad intrínseca, durante la cual la entrada sensorial puede no acceder fácilmente a la maquinaria que genera la experiencia consciente. Este puede también ser el caso en estados psiquiátricos alucinatorios.

Una posibilidad interesante que se plantea al considerar el posible sustrato morfofisiológico es que el sistema tálamo-cortical inespecífico, particularmente el complejo intralaminar (IL), desempeñe un papel en la generación de la coincidencia.

Tanto más cuanto que las neuronas de este complejo IL proyectan de una forma espacialmente continua a las capas más superficiales de todas las áreas corticales, incluyendo las cortezas sensoriales primarias. Tal posibilidad resulta atractiva dado que en registros intracelulares in vitro en carnívoros se demostró que tales células descargan salvas a 30-40 Hz, especialmente durante el sueño REM (22).

Este hallazgo es consistente con los registros magnéticos macroscópicos comentados aquí (ver figura 2) y con el hecho de que las lesiones en el complejo IL llevan al letargo o al coma (23-24).

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