Riesgos Inherentes a los Anestesicos Inhalatorios, Hepato y Nefrotoxicidad

La sospecha de daño renal y hepático producida por los anestésicos comenzó realmente, con el uso del cloroformo, del que el Comité de Anestesia de la AMA dijo en 1912 “que no era justificable el empleo del cloroformo como anestésico en cirugía mayor (89)”.En 1956 salió al mercado el Halotane, con justificado gran éxito que en los años siguientes se vio empañado con el espectro del daño hepático, así como lo fue el del Metaxifluorano por el del daño renal (119).La descripción de unos casos de necrosis hepática que se achacaron al Halotant, descritos por Undenbaum y Leifer (29) y por Bunker y Blumenfeld (120) y la mención por estos autores de otros de Virtue y Vourc’h, consistentes en la aparición inexplicable de ictericia consecuente a la administración de Halotano, llevó al extenso estudio restropectivo conocido como el Estudio Nacional de Halotane.

Todos estos datos, combinados con la información empírica de otras fuentes indicaron los factores de riesgo para la entidad llamada “hepatitis” por Halotano. El Estudio Nacional estima que la necrosis hepática masiva ocurre en un caso por cada 10.445 pacientes. Estos factores son:

1. Es una enfermedad de la edad mediana. No se ha reportado en edades prepuberales y es rara en mayores de 70 años.

2. Hay predisposición en mujeres y obesos.

3. Aunque hay numerosos casos repetidos de ictericia después de una primera administración, muchas de estas sucedieron después de la segunda.

4. Las manifestaciones clínicas son las de una necrosis hepática centrolobuWlar, indistinguible de una hepatitis tóxica o viral, 10que trae que muchos casos que se les atribuye a anestésicos, no 10 sean (2).

Pero, antes de seguir adelante, debemos advertir que son diferentes los problemas de disfunción hepática y renal que pueden sufrir los pacientes de los que se presentan por la exposición crónica.

La disfunción hepática se puede clasificar como una reacción auto inmune a la droga o por un mecanismo de toxicidad metabólica (ácido tricloroacético principalmente). Se requiere que:

1. El paciente manifieste una hipersensibilidad al Halotane o sus metabolitos.

2. El Halotane o sus metabolitos sean directamente hepatóxicos.

3. Supresión de la respuesta normal inmune que lleva a una exacerbación o reactivación de una infección viral.

4. El stress que reactiva una hepatitis viral crónica (123) además todo esto es ayudado si se disminuye el aporte de oxígeno al hígado, este puede ser por varios mecanismos: reducción del flujo sanguíneo o reducción de la saturación de oxígeno por shunt durante la anestesia o por situaciones como el shock, la fiebre, las maniobras quirúrgicas, etc. (124,125).

En la literatura se han descrito unos pocos casos de hipersensibilización al Halotane por anestesiólogos con sintomatología como fatiga, náuseas, seguida de ictericia que mejoraron al ir de vacaciones o al cambiar de técnica anestésica (18, 23,26,122), uno de ellos (23) con diagnóstico confirmado por biopsis hepática de hepatitis sub-aguda y que regresó completamente luego de abandonar el uso de halotane.

Para que exista una reacción de hipersensibilidad se necesita que la molécula de la droga sea grande o suficientemente reactiva para combinarse con las proteínas u otras moléculas del organismo o que lo hagan sus metabolitos. (Lea además: Riesgos Inherentes a los Anestesicos Inhalatorios, Carcinogénesis)

Los anestésicos no pueden funcionar como antígenos debido a su bajo peso, pero uno de sus metabolitos puede actuar como hapteno combinándose a las proteínas, polipéptidos o aminoácidos.

Esto es, sin embargo, un factor poco probable porque la presencia de anestésicos inhalatorios en bajas concentraciones en las salas de cirugía y la existencia comprobada de un ciclo de captación, distribución y eliminación de p.p.m. en el personal que trabaja allí está en contra de la hipersensibilización debido al gran número que representa ese personal lo que daría una incidencia de hipersensibilidad muy alta, aunque por otro lado parece que la inhalación crónica, produce un aumento en el metabolismo de los anestésicos.

Es posible que existan diferencias individuales en la capacidad de metabolizar los anestésicos con la formación de diferentes metabolitos volviéndose unos más suceptibles que otros a los efectos tóxicos. Pero al verdadero significado de la hipersensibilidad en la génesis de las reacciones tóxicas merece, aún, ser mejor esclarecido. (29).

El hígado es el principal sitio en el metabolismo de las drogas y está demostrado que los anestésicos halogenados son metabolizados en una proporción variable según el agente.

El significado de esta biotransformación no está muy claro y aunque el efecto tóxico de los metabolitos del metoxiflurane son mejor conocidos que los demás, (se sabe que el fluor removido de la molécula de metoxifluorane causa el daño renal) se sospecha que entre los del Halotane del ácido tricloroacético sea el responsable de la disfunción de la disfunción hepática (126).

La toxicidad de los anetésicos está en relación directa con la cantidad de metabolitos producidos, es decir con el incremento de la actividad metabólica de cada uno de esos agentes y sus productos de degradación. Este es el meollo de la cuestión.

Una de las principales vías de degradación de las drogas depende de los sistemas enzimáticos. Estas enzimas llamadas “Enzimas microsomales no específicas en el metabolismo de las drogas” o sistemas P-4S0 de los cuales el citocromo P-450 es el componente clave (96) se localizan en el retículo endoplástico liso de las células hepáticas y tienen una actividad específica para la detoxicación de sustancias extrañas (Xenobióticos) y no interviene en los procesos normales. Así podemos decir que son:

1. No específicas.
2. Tienen una capacidad de actividad más baja que las otras enzimas, y
3. Son capaces de ser estimulantes o inducidas o inhibidas por otras drogas. La inducción produce solamente un aumento en la cantidad de enzimas y no un cambio en su carácter (83).

Este proceso por el cual se aumenta la cantidad de enzimas se denomina inducción enzimática y puede ser desencadenado por una gran variedad de agentes, de manera proporcional al tiempo durante el cual se someten a su exposición.

Las activan los barbitúricos, tranquilizantes, antihistainínicos y esteroides (127, 129) Y ahora parece que los mismos anestésicos inhalatorios producen una inducción enzimática a su propio metabolismo (dosis subsecuentes).

La inhalación crónica en concentraciones subanestésicas  tiene significativos efectos sobre los sistemas enzimáticos en estudios hechos en animales (93).

En estudios en personal expuesto comparado con el no expuesto (96), aquel tuvo una excreción urinaria de metabolitos más alta que éste, 10 que sugiere una inducción enzimática por inhalación crónica de halotane y se sugiere, además que el metabolismo hepático del halotane ocurre primordialmente a concentraciones subanestésicas (126) y Duvaldestin y Col (97) en un estudio hecho en voluntarios encontraron un aumento en el metabolismo de la antipirina después de la administración de Halotane por aumento de la inducción enzimática, además la larga duración de la excreción urinaria de los metabolitos aumenta la inquietud por las dosis repetidas, aún a concentraciones subanestésicas (84).

Pero el mecanismo del posible daño hepático no está tan claro. Si el daño hepático se pudiera atribuir al aumento cuantitativo de los metabolitos, el simple tratamiento con fenobarbital seguido de una anestesis, con halotane debiera producir una necrosis centro- lobulillar.

El fenómeno es, pues, enigmático, impredecible, esporádico, e incapaz de reproducirse en experimentos de laboratorio, se ha teorizado que hay “agente sensibilizador” y que la necrosis es el resultado de una acción antígeno-anticuerpo, pero esto no está plenamente probado, porque:

1. Muchas de las primeras administraciones producen ictericia 10que descarta la sensibilización.
2. Es inca paz de reproducirse en el laboratorio previa “sensibilización” de los animales.
3. Los niños son resistentes.
4. La incidencia es realmente baja en el personal de salas de cirugía.
5. El concepto no usual de que el hígado sea el blanco de una respuesta.

Los estudios hechos en animales (33, 37,48,83) son conflictivos; unos cubren cosas y otros no (111): hay degeneración granulo hialina y vacuolar del riñón (48), vacuolización del hepatocito, etc.

En las diferentes encuestas hechas se ha encontrado un aumento en la incidencia de enfermedades hepáticas en el personal expuesto en relación con el no expuesto, como se puede ver en la tabla V.

En la encuesta de la ASA (4) se excluyeron los casos relacionados con hepatitis viral y los datos obtenidos no son significativos.

En estudio sobre las causas de muerte entre los anestesiólogos (117) las enfermedades hepáticas y renales se distribuyeron en una gran variedad de diágnosticos:

1.1 % de muertes por enfermedades hepáticas y 0.5% por enfermedades renales.

Lo que sí esta claro es que la incidencia de hepatitis en el personal de las salas de cirugía es dos veces más frecuente que en la población general (123) y la incidencia del suero de hepatitis en el personal hospitalario es de tres o cinco veces más alto que en la población general (55).

La causa de la hepatitis se puede ver en la tabla VI pero debemos insitir en el manipuleo de sangre (100%) en la encuesta española (130), las secreciones orales y el suero del paciente son factores muy importantes en la infección especialmente por virus B.

La hepatitis viral es un peligro profesional para anestesiólogos, cirujanos, enfermeras, etc.,y todos aquellos que trabajan con sangre (25). En los Estados Unidos se descubren cada año 100.000 casos nuevos de hepatitis, de los cuales el 10% se convierten en portadores sanos y se calcula que en los Estados Unidos hay 800.000 de estos y 200.000.000 en todo el mundo (132).

Los anestésicos, además producen un efecto inmunosupresor que hace que las personas sean más lábiles a la infección viral o que se reactiven infecciones latentes.

Para laprofllaxis de la hepatitis existen 2 inmunoglobulinas:

1. Inmunoglobulina (Ig), llamada inmuno globulina sérica o gamma globulina, que poseen anticuerpos contra la hepatitis A. (anti- HAV Y contra la hepatitis B. (antígeno de superficie: anti HBs).
2. Inmunoglobulina Hepatitis B. (HBIG) preparada de plasma con alto título de anti HBs y es mucho más costoso que la IG.

La recomendación de la ACIF (Inmunization Practices Advisory Committes) es la siguiente:

Hepatitis A. IG 0.02 MI/Kg.

Hepatitis B. de fuente conocida, HBs positivo: HBIG 0.06 Ml/Kg antes de las 24 horas y repetir un mes después.  Hepatitis B. HBS desconocido: 0.05 mI/Kg. Inmediatamente y repetir un mes después.

En los últimos meses salió al mercado la vacuna contra la hepatitis B, que debería ser de uso obligatorio para todo el personal hospitalario, desarrollada por Hilleman y Col en el Merck Institute For Therepeutic Research (West Point), producida por particulares virales aisladas de portadores sanos. Estas partículas llamadas antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAG), contienen proteínas que son percibidas por el sistema inmune (132).

Los trabajos sobre nefrotoxicidad son menos numerosos y demostrativos que los de la hepatoxicidad. El informe de la ASA (4), dice que las enfermeras de las salas de cirugía presentaron mayor frecuencia de padecimiento renal (se excluyeron pielonefritis y cistitis) que al grupo control.

Esta diferencia no se presentó en los grupos masculinos sin una explicación al respecto. Son resultados contradictorios y que no llegan a una conclusión. En el estudio no se menciona el tipo de lesión renal ni tampoco en los datos recolectados se determina el tiempo de iniciación (113).

Se ha descrito una alta incidencia de cálculos renales (58, 131), entre los médicos pero es especialmente más alta entre los anestesiólogos, sólo superados por los cirujanos en un estudio hecho en el Reino Unido (58).

La característica principal de la alteración de la función renal es una diuresis intensa, que produce deshidratación, pérdida de peso, elevación de Na, C1 y osmolaridad del suero, aumento de oxalatos e iones.

El mecanismo de acción del ión F sobre el riñón se hace a nivel del instersticio renal, a la altura del asa de Henle ascendente, del tubo distal impidiendo las respuestas a la hormona antidiurética (29). Pero aunque los estudios indican que el F es el metabolito nefrotóxico primario, no se puede excluir la posibilidad de que otro de los metabolitos del Metaxifluorante, el ácido oxálico sea un agente contribuyente (133).

La excreción de F. por la orina es un buen método para medir la eliminación del Metoxifluorane y también el daño renal, aunque DaWgran (20) concluye que cualquier concentración baja de metoxifluorene solo o con óxido nitrógeno produce daño renal.

Álvarez y Col (101) en un estudio sobre la excreción de F en la orina de anestesiólogos encontró 1,43 p.p.m. en comparación con el 0.8 p.p.m. de la población general.

Los estudios recientes con en fluorane demuestran que la excreción de este llega hasta 50 uC/1, cae rápidamente y desaparece a las 24 horas (88).

Con isofluorane las cantidades son indetectables y con metoxifluorane se llega a 200 uM/1 y duran hasta una semana.

El factor predominante en la producción de nefrotoxicidad consecuente al Metoxifluorane, está en relación con la dosis, con factores adicionales como la velocidad en el metabolismo de la droga, la sensibilidad renal al F, la presencia de inducción enzirnática y la interacción con otras nefrotoxinas (tetraciclina y gentamicina) (133).