Rosiglitazona: Otro Grande en la Cuerda Floja

Los médicos ya nos hemos venido acostumbrado a ver subir como coco y caer como palma nuevas moléculas que ofrecen grandes ventajas terapéuticas en cuanto a eficacia, reducción de efectos colaterales y seguridad.

Estos medicamentos estrella (o blockbuster) han sido seleccionados entre miles posibles de su grupo, para someterlos a costoso proceso de investigación y desarrollo, con la esperanza de verlos surgir como la droga de elección que será consumida por millones de pacientes por todos los lustros que la patente otorga, aumentado la rentabilidad de los inversionistas y –nuevamente- el porcentaje que se dedica al research and development.

El problema está en que la cuantiosa inversión no se extiende a estudios más profundos de seguridad, que sólo van conociéndose a medida que pasa el tiempo, lo que puede llevar a la tragedia del Viox (rofecoxib), pues al parecer muchas personas sufrieron y murieron de ataques cardiacos, lo que llevó a un retiro prematuro del medicamento, ingentes demandas, caída de los grandes ejecutivos que le habían apostado al medicamento, descrédito de la FDA y temblor en los cimientos de Wall Street.

Moléculas como la desfenfluramina, el tegaserod, los estrógenos conjugados, la terfenadina, la cerivastatina y muchas otras, han pasado por estos episodios que nos ponen a pensar a los médicos en el adagio que dice que lo mejor es enemigo de lo bueno. Ocurre que en nuestros países subdesarrollados, el listado de medicamentos esenciales que suministra el sistema de salud está usualmente tan atrasado que dichos terremotos poco o nada afectan a los usuarios, con pocas excepciones.

El tratamiento de la diabetes –y su prevención- se basa en la modificación de hábitos de vida como el combate del sedentarismo por medio de la actividad física y el mantenimiento de un índice de masa corporal normal basado en una dieta balanceada y normocalórica, basada más en frutas y verduras que en comida chatarra. Es decir, que el control de los factores de riesgo coronario (e incluso de riesgo de cáncer) funciona también –y de qué manera- en los pacientes diabéticos o a riesgo de desarrollar la enfermedad.

Esto debe acompañarse de un programa educativo que le haga tomar conciencia al enfermo de los riesgos que corre si no mantiene un buen control de la enfermedad.

Estudios previos como el DCCT y UKPDS demostraron que el buen control de la glicemia (medido por tirillas y por pruebas que detectan la glicosilación de las proteínas, como la hemoglobina glicosilada) previene las temibles complicaciones microvasculares, que causan insuficiencia renal, ceguera y neuropatías.

Dichos estudios sólo incluyeron intervenciones farmacológicas a base de las sulfonilureas clásicas, la metformina y la insulina. El ensanchamiento de las fronteras terapéuticas ha incluido a las tiazolidinedionas o glitazonas o inhibidoras del PPAR, y los actuales momentos la aparición de análogos de incretinas (sitagliptina, etc.). La troglitazona (la primera de ellas, que hizo mutis por el foro debido a complicaciones hepáticas), la pioglitazona (Actos, Takeda/Lilly) y la rosiglitazona (Avandia, Avandamet, GSK).

La rosiglitazona (Avandia) –conocida entre los diabetólogos como Rosi- lucía muy bien. Un nuevo mecanismo que mejoraba la sensibilidad periférica de la insulina, al tiempo que tenía efectos anti-inflamatorios que sugerían disminución de macroangiopatía aterosclerótica.

Dos estudios (DREAM Y ADOPT) mostraron la prolongación del periodo de una diabetes tipo II controlada, antes de necesitarse la insulina, y en franca ventaja sobre la gliburida (glibenclamida) y la metformina, con efecto potenciado por las dos últimas, especialmente por la metformina, lo que dio lugar al medicamento de combinación llamado Avandamet, de la misma Glaxo-SK.

Pero además, la medicalización de la intolerancia a la glucosa con la Rosi prevenía la aparición de la diabetes. Se reducían los factores inflamatorios, de aumentaba la adiponectina, se reducían los lípidos, aunque con los riesgos de retención de líquidos (aumento de peso, predisposición a la falla cardiaca) y aumento de riesgo de fracturas en extremidades superiores de las mujeres. Al parecer servía para prevenir el Alzheimer y para potenciar algún quimioterápico para el cáncer de seno.

Las malas noticias correspondieron esta vez a la rosiglitazona, una interesante y promisoria molécula de uso en diabetes, que –por tener un mecanismo nuevo, como inhibidor de receptores nucleares PPAR- mostraba un mejor control de la hiperglicemia con una prolongación de la vida de las células beta, tanto en las etapas iniciales de la diabetes, como en el estado anterior que antes llamábamos prediabetes (pues hay estudios que llaman a la medicalización de este riesgo).

Una publicación en línea antes de la impresa -del New England Journal of Medicine- fue el escenario de la publicación de un meta-análisis de cuarenta y dos estudios realizado por científicos de la Clínica Cleveland, que concluyó que hay un mayor riesgo de enfemedad cardiovascular y de infartos, en los pacientes tratados con la rosiglitazona.

En los estudios había unos veintiocho mil pacientes, de los cuales quince mil quinientos sesenta tomaban Avandia. Los investigadores hallaron que el riesgo de ataque cardiaco aumentó en 43% en los que tomaban este antidiabético y hubo un aumento de 64% en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con los pacientes que no tomaron el medicamento.

Entre los pacientes con Rosi, ochenta y seis tuvieron ataques cardiacos, en comparación con setenta y dos que no tomaban el medicamento. Treinta y nueve de estos pacientes murieron por causas cardiovasculares, comparados con veintidós que no recibían el medicamento.

Ante el natural desconcierto que dicha publicación generó entre los pacientes, médicos, autoridades sanitarias y la propia industria, Home y colaboradores resolvieron realizar a toda prisa un análisis interino del estudio RECORD, que salió publicado en la misma revista. Sin embargo, tal vez por el escaso número de pacientes con problemas cardiovasculares que venían recibiendo la medicación, no fue posible ni negar ni afirmar el problema. Aunque este estudio estará terminado en unos pocos años, la casa GSK afirmó que debido a la noticia, muchos pacientes incluidos en RECORD estaban retirándose, lo que haría más difícil llegar a conclusiones.

En el Journal han aparecido tres editoriales que denotan preocupación y llaman a la cautela. Sin embargo, el editorial de Nathan es bastante radical: ¿qué den hacer los médicos?: no se debe usar la Rosi en el manejo de la diabetes, pues causa un exceso del 8% de riesgo de enfermedad cardiovascular severa o de muerte por estas causas. Hay que recordar que hay nueve clases de hipoglicemiantes, incluyendo varios medicamentos clásicos, buenos y baratos, cada clase con su grupo específico de efectos colaterales. Aunque la Rosi muestra ventajas sobre la glibenclamida y la metformina, ni estas, ni la pioglitazona hasta ahora, han mostrado los problemas que ahora enfrenta la primera.

Una encuesta que ha estado llevando a cabo el visitado portal médico Medscape entre los profesionales de la salud ha arrojado los siguientes resultados: 32% han instado a sus pacientes para que sigan tomando la rosiglitazona, sobre la base de que consideran que la prensa le da mucha publicidad a los estudios negativos y de que además, los beneficios de tomarla son superiores a los riesgos; un 20% están preocupados y han formulado drogas alternativas, mientras que otro 23% ha hecho lo mismo (formular otro medicamento), aunque están de acuerdo con el primer, el de que la prensa publicite más los resultados negativos.

Finalmente, 7% afirmaron que no habían tenido que aconsejar a sus pacientes sobre el tema y otro 15% no tenían ninguno de sus enfermos en tratamiento con la rosiglitazona. Es decir que del total de médicos que tomaron alguna posición al respecto de la información publicada, las tres cuartas partes decidieron suspender la rosiglitazona y prescribirles otro medicamento. En mi caso, sólo he visto un paciente diabético obeso proveniente de Estados Unidos quien suprimió la droga por su cuenta y consultó luego; le prescribimos pioglitazona y se siguió con la metformina y el Janubia, drogas que continuaba tomando.

Alfredo Jácome Roca, MD Editor Tensiómetro Virtual

Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471
Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005; 48:1726-1735.
Home PD et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes — An Interim Analysis. www.nejm.org June 5, 2007
Drazen JM et al. (Editorial). Rosiglitazone — Continued Uncertainty about Safety. www.nejm.org June 5, 2007
Nathan DM. (Editorial) Rosiglitazone and Cardiotoxicity — Weighing the Evidence. www.nejm.org June 5, 2007
Psaty BM, Furberg CD. (Editorial). The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction. www.nejm.org June 5, 2007
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.