Neuroinmunologia de la Memoria Visual

Miami. Nunca olvidaré la historia de un colega neurólogo peruano quien sufrió de asma infantil debida a la caspa del pelambre de los gatos de propiedad de su madre. Ya de adulto-muchos años después de emigrar a los Estados Unidos- él aun experimenta síntomas de broncoconstriccion al aterrizar en Lima y ver desde el aire las casas de su cuidad natal. ¿Cómo es posible que esto ocurra en ausencia de antígenos volátiles felinos dentro del aeroplano y solamente con la visualización a distancia de la capital? Por décadas hemos sabido de la relación entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso pero siempre dentro de un marco teórico especulativo, si bien muy interesante. Hemos sido testigos en las últimas épocas de un nuevo fervor en estudiar esta asociación, gracias talvez a la popularidad ganada por las técnicas de imaginación visual empleadas por pacientes cancerosos como parte de la psicoterapia antineoplásica y antidepresiva, aunque su eficacia no haya sido comprobada científicamente. Y no sólo la interacción neuroinmunológica es eferente, es decir de origen central y efecto periférico, ya sea pro o antiinflamatoria. Alergenos, antígenos y hormonas incluso autógenas de origen tisular periférico, pueden causar reacción alérgica-inflamatoria en el Sistema Nervioso Central (SNC). Tal es el caso de la insulina que en concentración elevada en individuos normales euglicémicos, genera liberación en el SNC de compuestos de orden inflamatorio, por ejemplo, factor necrótico tumoral alfa, interleukina 1 beta, interleukina 6 y amiloide beta 42, el ultimo de mayor significado etiopatogénico en la enfermedad de Alzheimer, la cual se considera hoy al igual que la enfermedad coronaria, una enfermedad inflamatoria.

BASES CIENTÍFICAS DE LA INTEGRACION NEUROINMUNOLÓGICA

1. Las fibras tipo C de pequeño diámetro que no contienen mielina, se encuentran en proximidad física o yuxtaposición a las células que presentan antigenos, tales como las células dendríticas del intestino y las células de Langerhans de la piel y epitelio bronquial.

2. El SNC y los nervios periféricos exhiben los mismos neurotransmisores, neuropéptidos y receptores pre y post sinápticos que las células blancas del sistema inmunológico.

3 .Antigenos múltiples activan las terminales nerviosas, liberándose de ellas sustancia P (SP) y serotonina, además de los agentes pro inflamatorios mencionados arriba. También se libera el péptido relacionado al gene de la calcitonina (calcitonin gene related peptide) y nor-epinefrina en el caso de las terminales autonómicas simpáticas, que ejercen un efecto antagónico anti-inflamatorio que trabajan en conjunto con acetilcolina, proveniente de fibras colinérgicas también autonómicas, en particular del nervio vago. La acetilcolina ejerce su efecto anti-inflamatorio uniéndose con receptores nicotínicos emplazados en las células presentadoras de antígenos. Lo último lleva a pensar que las enfermedades autoinmunes se puedan tratar en un futuro próximo con la estimulación eléctrica del vago, utilizando la misma técnica transcutánea mínima invasiva que se emplea en estos momentos en pacientes con epilepsia o depresión refractarias a los medicamentos. El SNC y el periférico ejercen entonces un papel regulador o modulador inmunológico.

4. La SP liberada por las terminales nerviosas causan la degranulación de los mastocitos, los cuales secretan histamina. Esta causa vasodilatación y facilita el proceso de exudación proteica plasmática induciendo las manifestaciones clínicas típicas de edema, rubor y calor. La SP también genera la producción de moléculas y receptores adhesivos a integrinas en las células presentadoras (Vg. células de Langerhans) que acarrean la captura y presentación subsiguiente de antígenos a los linfocitos localizados en los ganglios linfáticos, donde se producirán los anticuerpos específicos a dicho antígeno.

5. La despolarización de fibras simpáticas resulta en vasoconstricción de las vías linfáticas liberando a la circulación sistémica linfocitos (natural killer cells) del reservorio o pool marginal, al iniciarse el proceso inmunológico o durante estrés agudo.

6. Las substancias proinflamatorias, el antigeno, o simplemente los cambios electrofisiológicos de las membranas de las células presentadoras de antigenos, codifican la memoria a antígenos específicos en las terminales nerviosas en forma de patrones diferenciales de potenciales de acción de diversas frecuencias. El mensaje codificado en la serie de potenciales de acción probablemente se traducen a su vez en el núcleo neuronal, en patrones epigenéticos de mutilación de DNA o acetilación de histonas de los nucleosomas, consolidando a largo plazo la memoria de los antígenos.

7. Estudios que utilizan marcadores tisulares tran-sinápticos virales han comprobado la existencia de vías aferentes nerviosas, que se originan de ganglios linfáticos, bazo y medula ósea, que inervan la medula espinal , el bulbo raquídeo , el hipotálamo y LA REGION ANTERIOR DE LA INSULA , la cual es parte del sistema límbico afectivo .

8. Así como existe una memoria inmunológica linfocítica a haptenos específicos, también hay una memoria neurogénica de característica BIDIRECCIONAL (aferente-eferente) a dichos haptenos. La memoria neuroinmunológica facilita la reacción secundaria -inducida por antígenos- actuando sobre un área distante del cuerpo en donde tuvo lugar la sensibilización alergénica inicial, de manera inmediata y con bases simplemente electrofisiológicas. Esto sin la participación de novo de reacción antígeno-anticuerpo o a la activación de la memoria inmunológica codificada en los linfocitos T de los ganglios linfáticos , que correspondan a las regiones anatómicas donde incida cualquier exposición antigénica ulterior (challenge site) . Este mecanismo constituye la llamada “inflamación neurogénica” .Se puede considerar entonces al sistema inmunológico como un “sexto sentido”, en el cual las células blancas son los receptores sensoriales móviles, en contraste con los receptores sensoriales fotónicos inmóviles, conos y bastones, de la retina.

9. La anafilaxis o simplemente las reacciones secundarias inmunológicas generadas por estrés físico o psíquico, se amplifican gracias a un mecanismo de sensibilización inicial mínima, que ni siquiera induce la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de la hormona adreno-córtico-trófica (CRH o corticotrophin releasing hormone) con la consiguiente estimulación pituitaria. La amplificación secundaria se materializa debido al incremento que ocurre en el número de receptores de interleukina 1 en la adenohipófisis (up-regulation) en la primera exposición antigénica. La interleukina 1 actúa en forma sinérgica con la CRH sobre la hipófisis.

10. Agentes de orden inmunológico, Vg. interferón gamma, tienen efectos analgésicos.

11. Los agentes proteicos o priones infecciosos de la encefalitis de Creutzfeld Jakob y la enfermedad de las vacas locas parecen adquirirse y trasladarse por vía retrógrada al cerebro desde las terminales nerviosas intestinales o esplénicas.

RELACIÓN CON LA PSICO-OFTALMOLOGIA

Todos conocemos el efecto que tiene la psicología sobre los procesos inflamatorios, incluyendo las enfermedades auto inmunes que involucran múltiples sistemas y tejidos, desde las vías respiratorias en el asma, hasta la piel en la psoriasis y el intestino en la ileitis regional, o enfermedad de Crohn. La memoria visual de antígenos, como ocurre con otros sentidos, es el resultado de la asociación, una vez más gracias a las ya consabidas descargas corolarias u oscilaciones corticales gamma, entre la percepción VISUAL real, recordada o IMAGINADA del antigeno y el código neuroinmunológico prerregistrado en la ínsula de Reil. De ahí la explicación a lo que le ocurre a mi colega peruano cuando aterriza en la ciudad de Lima. En medida comparable y como ilustración adicional, la imaginación VISUAL de movimientos, puede agravar el edema y el dolor del miembro comprometido, en un paciente con dolor regional complejo o distrofia simpática refleja. Finalmente, es de gran interés -y a lo cual me referí en un artículo sobre la pato-fisiología gastrointestinal del autismo, la ínsula anterior contiene una zona lingüística. No sólo percibimos inconscientemente el estímulo antigénico, sino que sin saberlo hablamos sobre el fenómeno en mención (“siento apretado el pecho”). ¡Lo último puede agravar el proceso inflamatorio! De allí el decir popular (“no le pongas atención a eso”, o como el de los costeños colombianos, “no le des color”). En forma similar, enunciar palabras que nos recuerdan cierto tipo de reacción alérgica-autoinmune, por ejemplo, dolor abdominal en un caso de ileitis regional, activa las neuronas de la ínsula. Dicha energización cortical se puede observar por medio del MRI funcional (fMRI). Esto ocurre incluso mientras existe un proceso inflamatorio SUBLIMINAL O PRECONCIENTE en el tejido afectado, en el caso de la ileitis, en el tracto gastrointestinal. ¿Será que sabemos con antelación que estamos enfermos o a punto de enfermarnos? …

Daniel Jácome Roca, MD Profesor Asociado Clínico de Neurología Universidad de Miami y Colegio Médico de Darmouth

1. Fishel MA, et al: Hyperinsulinemia Provokes Synchronous Increases in Central Inflammation and B-Amyloid in Normal Adults. Arch Neurol 62:1539-1544, 2005.
2. Sheperd AJ, et al: Without Nerves, Immunology Remains Incomplete – In Vivo Veritas. Immunology 116:145-63, 2005.
3. Blalock JE: The Immune System as the Sixth Sense. Journal of Internal Medicine 257:126-38, 2005.
4. Lorimer Moseley G: Imagined Movements Cause Pain and Swelling in a Patient with Complex Regional Pain Syndrome. Neurology 62: 1644, 2004.
5. Rosenkranz MA, et al: Neural Circuitry Underlying the Interaction between Emotion and Asthma Symptom Exacerbation. PNAS 102:13319-24, 2005.