Control Inmunológico

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

Sistema de defensa con memoria inmunológica

Hasta hace unos dos siglos se ignoraba que el organismo tuviera un sistema de defensa con memoria inmunológica, y que él jugara un papel primordial contra el ataque de las infecciones, la producción de vacunas, las alergias, el cáncer, el Sida y la posibilidad de hacer trasplantes de órganos.

Aunque hemos mencionado especialmente en otras secciones a muchos de estos científicos, no he podido ceder ante la tentación de reunir en un capítulo a los investigadores de esta importante ciencia.

A partir del siglo XX, los más destacados en este campo fueron galardonados con alguno de los premios Nobel de ciencias.

Jenner, Pasteur, Koch y Ehrlich fueron pioneros en este campo. El primero de ellos le dio comienzo a la inmunología al inmunizar contra la viruela a un niño inglés en mayo de 1796, usando la pústula de “vacuna” de una res. Por otro lado, el padre de la microbiología creó nuevas vacunas en su laboratorio de Francia, empleando virus y bacterias atenuadas para inducir inmunidad activa.

Koch realizó después trabajos que iniciaron la comprensión de los mecanismos de inmunidad celular, relacionados con la tuberculosis. Su discípulo Ehrlich, más conocido en su época por haber desarrollado el Salvarsán contra la sífilis, aclaró muchos conceptos de inmunidad humoral y estudió la respuesta de producción de anticuerpos.

Muchos se involucraron en el estudio de las vacunas, que dieron base a los programas posteriores de inmunización masiva, que ha aumentado la expectativa de vida de la población mundial. Behring por ejemplo inició la inmunización pasiva contra la difteria, Theilor obtuvo la vacuna contra la fiebre amarilla y Bruce Merrifield inició la síntesis química de péptidos, abriendo la puerta para el desarrollo de las vacunas sintéticas, por lo que Manuel Elkin Patarroyo lo considera uno de sus profesores preferidos.

Época de Loewenboeck

Desde la época de Loewenboeck se conocía de la existencia de los glóbulos de la sangre, y en cuanto a la línea blanca se describieron diferentes tipos de granulocitos, de linfocitos y de monocitos. De los primeros se sabía que contenían varios núcleos polimórficos, y que podían teñirse o no con los colorantes con hematoxilina-eosina. Los que no se teñían se veían muy aumentados en las infecciones bacterianas agudas.

De los linfocitos nada se sabía y de los últimos – que cuando están fijos en los tejidos se llaman histiocitos o macrófagos- Elie Metchnikoff fue el primer científico en mencionar su importancia en la defensa inmune contra las infecciones.

El conocimiento de las reacciones humorales se profundizó con el descubrimiento de los grupos sanguíneos por Landsteiner, lo que permitió las transfusiones de sangre y dio una luz para que muchos años después se pudieran realizar los trasplantes de medula ósea.

Importantes fueron las investigaciones sobre las proteínas que provocaban la anafilaxia, las alergias, las reacciones medicamentosas y la inmunidad contra diversas enfermedades: los anticuerpos, gammaglobulinas que se denominaron inmunoglobulinas. Edelman estableció la estructura tridimensional de la molécula de inmunoglobulina G y Porter facilitó el establecimiento de la estructura química de estas proteínas por medio de la fragmentación química y análisis de los fragmentos obtenidos, ayudando a esclarecer los mecanismos de acción del complemento.

Bordet mostró como el complemento es bacteriolítico y participa en las reacciones hemolíticas. Yalow estudió las reacciones antígeno-anticuerpo, diseñó el radioinmunoanálisis y Togenawa descubrió el origen de la diversidad de los anticuerpos, gracias a la predistribución de los genes.

Ya Erhlich había hablado del “Horror autotoxicus”, o la tolerancia inmunológica que luego descubriera Burnet; Medawar encontró que la tolerancia a lo propio se genera en la vida embrionaria.

Sin embargo se esclareció que también podía haber rechazo a lo propio, como se observa en las enfermedades autoinmunes. En cuanto a las alergias, Richet había descrito la reacción anafiláctica y Bovet estudió los antihistamínicos. Otros que recibieron el galardón de Estocolmo fueron los estudiosos de los corticosteroides, a lo que dedicaremos atención especial.

En 1950, Kendall, Hench (1896-1965) y Reichstein compartieron el premio Nóbel por sus estudios sobre las hormonas suprarrenales (Fig. 43-1). Los dos primeros científicos laboraban para la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, habiendo sido Edward C. Kendall (1886-1972) un bioquímico que enseñó también en Princeton y trabajó con la casa farmacéutica Parke Davis (ahora Pfizer), y Philip Hench, un reumatólogo.

Entre muchas de las investigaciones de Kendall, este había aislado la tiroxina en 1915 y la cortisona en 1935; al observar que la artritis reumatoide mejora durante el embarazo, supusieron que este fenómeno se debe a los cambios en el medio interno durante la gestación; de esta manera procedieron a utilizar con éxito en dicha enfermedad las sustancias correspondientes (cortisona y ACTH). Tadeusz Reichstein era un bioquímico suizo de origen polaco que enseñó en Zurich y Basilea; aunque su fuerte fueron los esteroides, pues aisló la cortisona independientemente de Kendall y obtuvo unos 40 corticoides de los cuales sólo seis eran hormonas biológicamente activas, fue también quien sintetizó el ácido ascórbico a partir del sorbitol y el precursor del Nescafé por sus investigaciones sobre los productos aromáticos del café tostado.

No sólo Kendall y Reichstein habían aislado esteroides suprarrenales; algunos otros también lo habían hecho, por lo que empezaron a designarlos con letras del alfabeto: compuesto A, E, F, S, etc., como los conocimos los que ya hace varios lustros leímos sobre esteroidogènesis.

Los que usamos la metopirona como prueba de reserva suprarrenal sabíamos que el bloqueo enzimático permitía la acumulación del compuesto S – el 11 deoxicortisol – que se eliminaba como un 17-hidroxicorticoesteroide urinario, forma como medíamos la función suprarrenal en los laboratorios de la época.

Pero volviendo al tema que nos ocupa, sólo con la aparición de métodos cada vez mejores para producir dichos compuestos en cantidades suficientes para realizar estudios clínicos, llevó a la experimentación en humanos. El ensayo más importante que patrocinó el gobierno de los Estados Unidos fue con el compuesto A, que resultó totalmente inefectivo.

Desilusionados con el fracaso, resolvieron hacer un experimento más, antes de abandonar esta línea de investigación: se usó entonces el compuesto E, que era la cortisona de Kendall. Y fue precisamente este mismo científico uno de los que recibieron pequeñas muestras de la sustancia para investigar, pero de los diferentes centros, el único que lo probó fue la Mayo. No sólo les llegó la gloria; les llegó el dinero, pues en unos 10 meses el gramo de la sustancia valía ya doscientos dólares.

(Lea También: El Sida y los Antivirales)

En 1901 se informó del posible uso de la luz del sol para el tratamiento del lupus vulgar (comienza la era de fototerapia moderna) y cincuenta años más tarde se descubrió que la hidrocortisona actúa como antiinflamatorio tópico, cuando ya se habían introducido treinta y seis corticoides; este último avance es un logro extraordinario en la dermatología. En 1954 se presenta el metoxaleno, compuesto psoraleno oral, para el tratamiento de la psoriasis.

Le sigue el trioxisaleno (1965). Aparece el ácido fusídico, compuesto antibacteriano de espectro reducido. Aparece la idoxuridina, nucleósido antiviral tópico, para el tratamiento de las infecciones por virus herpes. Le siguieron el famciclovir (1994) y el penciclovir.

En 1962 aparece la tretinoína, un retinoide, para el tratamiento del acné, seguido por la isotretinoína (1982). En 1971 se introduce el dipropionato de beclometasona, corticoide inhalado de gran potencia tópica.

Le siguió la budesonida (1981), que por su poca potencia es de los más útiles –con la hidrocortisona- para el manejo de ciertas enfermedades de la piel. Se presenta el etretinato, retinoide aromático, para el tratamiento de la psoriasis. En 1984 aparece el astemizol -primer antihistamínico no sedante- para la rinitis alérgica.

Le siguieron la cetirizina (1987), la loratadina (1988) y la epinastina (1994), más tarde la desloratadina. En 1986 aparece el minoxidil por vía tópica para el tratamiento de la alopecia androgénica. En 1991 se comercializa el calcipotriol, un análogo de la vitamina D3, para el tratamiento por vía tópica de la psoriasis.

En la segunda mitad del siglo XX aparecen los anti-inflamatorios no esteroides (AINE) y modernas drogas inmunosupresoras para el manejo de la artritis, enfermedades autoinmunes y en el control de los trasplantes. En1943 se aísla la hormona corticotrópica (ACTH), es la época del descubrimiento del ADN, En 1944 se comprueba que el sistema inmunitario del huésped rechaza y destruye los órganos implantados en animales y en el mismo huésped.

La sulfasalazina –utilizada en el manejo de la colitis ulcerosa- se introdujo para su empleo en la artritis reumatoidea como agente de segunda línea.

En 1953 se presenta la D-penicilinamina, fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMAR). Le siguieron la azatioprina (1963), el metotrexato (1954), la auranofina (1982), la ciclosporina (1983) y la leflumonida (1998).

En 1954 se inician los trasplantes renales (inicialmente con riñones de antropoides).

A esto siguió la aplicación de la inmunosupresión para aumentar la tolerancia autoinducida en los injertos de órganos (1962). El timo –órgano cuya función no era muy clara- resultó necesario para el desarrollo normal de la respuesta inmunitaria.

Grandes avances estarían por venir en la posibilidad de hacer trasplantes, combatir el cáncer por medio de inmunoterapia o fabricar anticuerpos monoclonales –por hibridación- para el diagnóstico o tratamiento de enfermedades inmunológicas, como algunas de las que se estudian en reumatología.

Snell descubrió el sistema H2 del ratón, Dausset describió el sistema del antígeno de histocompatibilidad (HLA) humano, equivalente al H2 del ratón y Benacerraf descubrió la función del sistema HLA como controlador de las comunicaciones entre las diferentes células del sistema inmune. Esto ayudó a Thomas y a Murray, quienes lograron cirugías pioneras en trasplantes, antes del primer trasplante cardiaco realizado en Ciudad del Cabo por el surafricano Christian Barnard en 1967.

La aparición de los inmunosupresores como la ciclosporina A (1983) fue definitiva en la popularización de los trasplantes renales por ejemplo, que siguieron a los programas masivos de diálisis crónica que hicieron de la uremia algo manejable y eventualmente curable. El haplotipo de una persona es como la cédula de ciudadanía de sus células.

Sin embargo ya se habían intentado trasplantes experimentales a principios del siglo XX. Tal fue el caso del vienés Emerich Ullmann que hizo un autotrasplante exitoso de riñón de perro al cuello del mismo animal, también le funcionó un heteroinjerto de riñón de perro al cuello de una oveja, pero fracasó en el trasplante de un riñón de perro a otro perro.

El restablecimiento rápido de la circulación normal en el órgano trasplantado por medio del desarrollo de suturas para vasos de pequeño calibre se debe al Nobel Alexis Carrel; este famoso cirujano experimental francés es también reconocido escritor (“La incógnita del Hombre”) y políticamente polémico por haber trabajado con el gobierno colaboracionista de Vichy; desarrolló una solución antiséptica muy usada en la primera conflagración mundial, técnicas de conservación de órganos a muy bajas temperaturas y algunos inventos de gran utilidad.

Otros científicos (Williamson, Holman) o bien examinaron microscópicamente el tejido rechazado o encontraron que dicho rechazo se debía a un anticuerpo específico. Esto le abrió el paso a la investigación con inmunosupresores, que hemos venido mencionando.

Kohler y Milstein desarrollaron los anticuerpos monoclonales a partir de los hibridomas, técnica que revolucionó la farmacología biotecnológica. Los anticuerpos monoclonales se usan por ejemplo en el tratamiento de la artritis reumatoide, o en diferentes tipos de cáncer.

Jerne esbozó el mecanismo fundamental de control de la respuesta inmune:

Los anticuerpos no sólo reconocen un antígeno determinado sino que su región variable – o idiotipo- se comporta como un antígeno que estimula la respuesta de otro clon diferente de linfocitos para que produzcan contra él un anticuerpo- el antiidiotipo- por lo que esta reacción frena la respuesta inmune.

En 1995 aparece el micofenolato mofetil, un inhibidor de la biosíntesis de la purina, como tratamiento inmunosupresor. En 1997 se aprobó el daclizumab para la profilaxis del rechazo agudo del órgano en renales transplantados, siendo el primer anticuerpo monoclonal humanizado.

En la década de los noventa se hallaron numerosos efectos de las citocinas proinflamatorias, especialmente el TNF-alfa y la interleucina-1. Al finalizar el siglo XX se introdujo el etanercept, una proteína recombinante humana de fusión del receptor TNF-alfa soluble, para la disminución de los signos y síntomas en la artritis reumatoide.

Ingresaron también a la terapéutica antiartrítica el infliximab se introdujo en el tratamiento de la artritis reumatoide, aparece el tacrolimus para la supresión del rechazo en el trasplante hepático -aislado en el Streptomyces tsukubaensis- y se comercializa el sirolimus, un antibiótico macrólido con potente efecto inmunosupresor, para la prevención del rechazo en el trasplante de órganos.

La inmunodeficiencia era algo poco conocido hasta que apareció el Sida. El Nobel Luc Montaigner descubrió el virus de la inmunodeficiencia adquirida, retrovirus que disminuye dramáticamente los linfocitos CD4.

En otra sección hemos visto como se han desarrollado los inhibidores de la transcriptasa reversa y otros antirretrovirales. La pegademasa bovina, una adenosina desaminasa modificada con polietileno glicol, en empieza utilizar para el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave.

Y obviamente, en general la lucha contra las infecciones y contra las enfermedades tumorales está basada en el moderno campo del estudio de los mecanismos de defensa inmunológicos.

Tabla.- Premios Nobel en Inmunología y Trasplantes.

1912. A. Sarrel. Sutura de vasos sanguíneos para trasplantes/ técnicas de conservación de órganos vivos.
1913. C. Richet (Francia). Anafilaxia.
1930. K. Landsteiner (Estados Unidos): Grupos sanguíneos.
1960. M. Burnett (Australia) y P. H. Medawar (Estados Unidos): El sistema inmunitario puede desarrollar tolerancia a los trasplantes, evitando su rechazo.
1962. F.H.C. Crick, M.H.F. Wilkins (Reino Unido) y J.D. Watson (Estados Unidos): El DNA es la base bioquímica de la herencia biológica.
1972. G.M. Edelman (Estados Unidos) y R.R. Porter (Reino Unido): Estructura de los anticuerpos.
1980. G.D. Snell (Estados Unidos), B. Benacerraf (Venezuela) y J.Dausset (Francia): Antígenos de histocompatibilidad.
1984. N.K. Jerne (Reino Unido), G.J.F. Kohler (Alemania) y C.Milstein (Argentina): Genética de los linfocitos T, hibridomas y anticuerpos monoclonales
1987. S. Togenawa (Japón): Genética de los anticuerpos.
1990. J.E. Murray y E.D. Thomas (Estados Unidos): Cirugía de transplantes.