Hiperprolactinemia

r. Germán Barón Castañeda, M.D.

Síndromes de galactorrea

Múltiples denominaciones han recibido los síndromes de galactorrea basados en la asociación con tumores intraselares (Síndrome de Forbes-Henneman-Griswold-Albright), con antecedente de embarazo y persistencia inapropiada de la galactorrea (Síndrome de Chiari y Frommel) y en ausencia de embarazo previo (Argonz del Castillo). En todos la asociación de galactorrea con amenorrea ha sido coincidente.

La galactorrea se refiere a la secreción mamaria de un líquido lechoso, que no es fisiológico, no relacionado en forma inmediata con el embarazo. En ocasiones es persistente y abundante; generalmente es blanca o de un color claro, pero puede ser amarilla o incluso verde. La cantidad de la secreción no es un criterio importante y siempre amerita una evaluación en cualquier mujer nulípara o multíparas cuando han transcurrido más de 12 meses después del último embarazo o suprimida la lactancia. La galactorrea como signo puede estar presente en ambos senos o en uno solo. La amenorrea no siempre la acompaña.

En la mayoría de los estados patológicos la vía común que lleva a la aparición de galactorrea es el aumento en la concentración de prolactina.

Siempre hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

1. El aumento de estrógenos puede llevar a secreción de leche a través de la supresión hipotalámica causando inhibición de la dopamina y aumento de la prolactina hipofisiaria por acción directa sobre los lactotropos. Es raro que ocurra con los anticonceptivos orales de microdosis.
2. La succión prolongada e intensa puede liberar prolactina a través de la inhibición de la dopamina. Algo similar sucede con estímulos dolorosos sobre la región costal.
3. Una variedad de drogas puede alterar la acción de la dopamina.
4. El estrés puede inhibir la dopamina, induciendo la secreción de prolactina y galactorrea. Se ha visto una relación temporal con la iniciación de la galactorrea en casos de trauma, procedimientos quirúrgicos y anestesia.
5. Lesiones hipotalámicas y del tallo o compresión del mismo inducen el aumento en la secreción de prolactina.
6. El hipotiroidismo puede asociarse con galactorrea.
7. La hiperprolactinemia puede ser secundaria a la secreción por parte de tumores hipofisiarios que funcionan en forma independiente de la dopamina.
8. Secreción de prolactina puede provenir de fuentes no hipofisiarias, como tumores pulmonares y renales e incluso los miomas uterinos.
9. La enfermedad renal crónica se asocia con hiperprolactinemia.

La hiperprolactinemia se puede dividir en cuatro grandes grupos: iatrogénica, refleja, tumoral y funcional.

Latrogénica

Los fármacos que interfieren en la síntesis, el metabolismo, la recaptación o la unión con los receptores de dopamina reducirán la disponibilidad de la dopamina y en consecuencia llevarán a la hipersecreción de la prolactina. La galactorrea se ha observado durante el tratamiento con fenotiazinas, metoclopramida, reserpina, metildopa y otros agentes similares.

Las drogas pueden dividirse en dos grandes grupos: las que actúan sobre el hipotálamo alterando el metabolismo de la dopamina y las que actúan directamente sobre la hipófisis. Estas últimas son las más potentes y su mecanismo de acción es como antagonistas de la dopamina, desplazándola de su receptor en la célula lactotropa; ejemplos de ellas son la metoclopramida, el sulpiride y la domperidona. Los antihipertensivos del tipo de la reserpina y la metildopa actúan en el hipotálamo. La cimetidina y sustancias afines estimulan el receptor H2 y provocan de esa manera la hiperprolactinemia.

TABLA 9.1
Drogas que producen hiperprolactinemia

Depleción de la reservas de dopamina Reserpina

Bloqueo de la fijación al receptor de dopamina Fenotiacinas Butirofenonas Benzodiazepinas Metoclopramida Domperidona Sulpiride

Interferencia con la síntesis de dopamina Alfa metil dopa

Inhibición de la liberación de dopamina Opiáceos

Bloqueo de la fijación al receptor H2 Cimetidina Ranitidina Difenhidramina

Bloqueadores de los canales del calcio Verapamil

Mecanismo desconocido o mixto Antidepresivos tricíclicos Derivados de la papaverina Estrógenos

En general estas drogas se caracterizan por tener un anillo aromático con un substituyente polar similar al estrógeno y atributos estructurales que le confieren arreglos espaciales similares a los estrógenos. Su mecanismo de acción es similar al de los estrógenos, bloqueando la dopamina en el hipotálamo o sobre su receptor hipofisiario.

Refleja

Es la que se produce por un estímulo anómalo del arco reflejo que en condiciones normales produce la hiperprolactinemia de la lactancia. Las causas más frecuentes son las cicatrices postoperatorias de cirugía mamaria, las fracturas costales, quemaduras de la pared torácica y el herpes zoster.

Aunque no hay mayores reportes en la literatura, con relativa frecuencia se observa la asociación de la hiperprolactinemia con endometriosis pélvica. Se postula que el estímulo irritativo de los focos endometriósicos sobre la superficie peritoneal pudiera entrar a través de este arco reflejo en forma anómala, induciendo un estímulo a nivel central para la liberación de prolactina.

Idiopática o funcional

Hay un número de pacientes considerable en las cuales no puede demostrarse una causa aparente entre las señaladas anteriormente y que no tienen evidencia de tumor hipotalámico o hipofisiario; se consideran como idiopáticas o funcionales, suponiendo que existe alguna alteración en los mecanismos de neurotransmisión central.

Mecanismos propuestos son la alteración en la síntesis, liberación o metabolismo postsináptico de la dopamina, por alteración de otras vías de transmisión como la serotoninérgica o por liberación excesiva de un factor liberador de prolactina hipotético, que aún no ha sido identificado.

Entre las hiperprolactinemias funcionales se pueden mencionar la producida por anovulación, el estrés y el hipotiroidismo. En algunos casos se puede encontrar hiperprolactinemia sin que exista mayor alteración en los ciclos o la presencia de galactorrea; estos casos pueden ser secundarios a la mayor secreción de las formas grandes de prolactina que tienen menor actividad biológica; se ha sugerido que la formación de estas macromoléculas puede ser el resultado de anticuerpos circulantes contra la prolactina.

En la insuficiencia renal crónica entre 20 y 30% de los pacientes exhiben hiperprolactinemia; esta aumenta al 80% en aquellos casos en que es necesaria la hemodiálisis. No se relaciona con la retención de metabolitos de la prolactina sino el resultado de la disminución de la tasa de depuración metabólica. Puede haber alguna relación con la capacidad de liberación de la dopamina. La regresión de la hiperprolactinemia se observa después del transplante renal o al administrar vitamina D.

(Lea También: Tratamiento de la Hiperprolactinemia)

Orgánica o tumoral

La hiperprolactinemia hipotalámica incluye la interrupción del aporte de dopamina a la hipófisis por la sección del tallo o por la presencia de tumores intraselares expansivos que se incrustan en el tallo de la hipófisis. En estos casos el aumento de la prolactina se presenta por pérdida del efecto supresor de la dopamina.

El trastorno hipofisiario más frecuente es aquel producido por adenomas secretores de prolactina, pero otros tumores hipofisiarios pueden estar implicados. En algunos casos es frecuente encontrar las asociación con tumores que también secretan hormona del crecimiento.

Otras lesiones pueden conducir a la hiperprolactinemia por daño o compresión del sistema vascular hipofisiario, entre ellas lesiones vasculares postencefálicas, tumores de la glándula pineal, tumores del tallo cerebral, el pseudotumor cerebral, aneurismas de la carótida e infartos vasculares hipotalámicos. En todos estos casos el diagnóstico se puede establecer a través de la historia clínica y la exploración radiológica.

Los prolactinomas se caracterizan por la existencia de un conjunto de células lactotropas no sometidas al freno de la dopamina endógena junto con un tono dopaminérgico elevado como consecuencia del estimulo de retroalimentación de la prolactina. Hay dos teorías que tratan de explicar la génesis de estos adenomas: 1. alguna alteración vascular impide la llegada de la dopamina hipotalámica a un grupo de lactotropos y. 2. por alteración en el receptor hipofisiario para dopamina que impide su adecuado reconocimiento. En contra de estas teorías está el hecho de que en la mayoría de los casos existe una respuesta adecuada al tratamiento con agonistas de la dopamina, pero se postula que la autonomía de las células hipofisiarias podría ser reversible en presencia de dosis elevadas o con la llegada de la droga por vía sistémica.

Los adenomas secretores de prolactina generalmente son un problema de la vida adulta:

Aunque hay reportes de casos en preadolescentes y adolescentes y pueden ser causa de falla en el crecimiento y desarrollo manifestándose como una amenorrea primaria. Son los tumores hipofisiarios más frecuentes y corresponden a cerca del 50% de todos los adenomas hipofisiarios encontrados en las autopsias. Clásicamente se dividían de acuerdo a sus características de tinción en eosinófilos, basófilos o cromófobos, pero actualmente no se encuentra utilidad clínica en esta clasificación. La incidencia exacta de este trastorno es desconocida; en series de autopsia se ha encontrado entre 9 y 27%; la edad de aparición entre 2 y 86 años con una mayor incidencia en la sexta década de la vida; la distribución por sexos es igual, siendo más frecuentes las manifestaciones clínicas en las mujeres, probablemente por la actividad de los estrógenos sobre los lactotropos en la hipófisis.

Los niveles muy elevados de prolactina, superiores a 1.000 ng/dl se pueden encontrar asociados a tumores invasivos; estos son muy raros.

Como ya se ha expuesto en otro capítulo, la evaluación inicial de la paciente que se presenta con amenorrea e hiperprolactinemia se hace con radiografía cónica de la silla turca. El TAC o la resonancia magnética nuclear se reserva para los casos en los cuales el valor basal de prolactina es superior a 100 ng/dl, cuando los RX están alterados, cuando hay cefalea persistente o alteraciones visuales.

Efectos clínicos de la Hiperprolactinemia

No todas las pacientes con hiperprolactinemia presentan galactorrea; la incidencia reportada es cercana al 33%. Hay dos posibles explicaciones para este hecho: el estado hipoestrogénico persistente o por la heterogeneidad de las hormonas trópicas.

Por otro lado se ha observado la aparición de galactorrea en mujeres sin hiperprolactinemia. Esto puede ser debido al aumento episódico de la prolactina relacionado con el sueño o por la presencia de prolactina bioactiva que no sea titulable en el radioinmunoanálisis.

Uno de los principales efectos observados en las pacientes con hiperprolactinemia es la anovulación. Una posible explicación en los casos de adenomas es la destrucción de los gonadotropos por el crecimiento del tejido neoplásico.

La relación entre el aumento de la prolactina y la alteración de la función menstrual es variable, pero en general guarda correlación con los niveles basales. El cuadro se presenta en un espectro que pasa por la insuficiencia del cuerpo lúteo, la oligoanovulación y finalmente la amenorrea. Se acepta que cuando se encuentran niveles superiores a los 75 ng/ml, la amenorrea es prácticamente la regla. El cuadro hormonal se caracteriza por niveles basales de gonadotropinas en el límite inferior de la normalidad con disminución en la relación LH/FSH.

Se cree que la hiperprolactinemia tiene un efecto local sobre las células ováricas.

Se requiere de cantidades pequeñas de prolactina para que las células de la granulosa secreten progesterona, pero si estos niveles se aumentan, hay disminución en la secreción de progesterona que es dependiente de la concentración y que no puede superarse la acción de la gonadotropina.

Los efectos androgénicos se observan en cerca de 40% de las pacientes con aumento en la prolactina. Se ha sugerido que los niveles de andrógenos suprarrenales, especialmente la DHEA y su sulfato, se encuentran elevados; a su vez la SHBG se encuentra disminuida. Hay una reducción relativa de la actividad de la 5a-reductasa, razón por la cual no todas las mujeres desarrollan hirsutismo.

Se ha observado disminución de la densidad ósea.

Esto podría explicarse por la asociación con un estado hipoestrógenico persistente, pero la pérdida de la masa ósea también se ha observado cuando los niveles de estrógenos son normales. Es posible que la hiperprolactinemia pueda inhibir la calcitonina; existe además una acción directa sobre la movilización del calcio.

A nivel experimental, tanto en animales como en humanos, se ha demostrado que la prolactina induce la hiperinsulinemia posiblemente por acción selectiva sobre el citoplasma de las células b del páncreas.

El hecho de que el hipoestrogenismo asociado con la hiperprolactinemia no produzca oleadas de calor proporciona un indicio de la existencia de alteraciones en la neurotransmisión central. La hiperprolactinemia inhibe la actividad de la GnRH por interacción con la dopamina hipotalámica y el sistema de los opioides endógenos a través de mecanismos de retroalimentación de asa corta; hay menor frecuencia o ausencia de la amplitud de los pulsos de LH.