Diabetes en la Academia de Medicina

Dr. Alfredo Jácome Roca

Asma, hipertensión, diabetes y cáncer son patologías de común ocurrencia:

De las cuales deben preocuparse gobiernos, asociaciones médicas e industria farmacéutica. La diabetes mellitus sobresale por su alta prevalencia (alrededor de un 7% en la población general), pero cercana al  20% si tomamos el grupo etàreo de los mayores de 80 años.

En la diabetes ha habido una transición epidemiológica. Al prolongarse la esperanza de vida, los pacientes tienen una mayor probabilidad de presentar complicaciones crónicas: nefropatìa, retinopatía, neuropatía y vasculopatìa. Estas complicaciones son incapacitantes y de un alto costo para la sociedad, ya que es la segunda causa de ceguera en el mundo, casi la mitad de los servicios de diálisis son para diabéticos, las amputaciones de miembros son casi cuatro veces más frecuentes en estos pacientes, sin contar con la mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares, infarto agudo del miocardio, complicaciones y secuelas.

La principal institución médica colombiana, la Academia Nacional de Medicina –fundada  en 1873 y asesora por ley del gobierno colombiano en asuntos de salud- no ha sido ajena al tema de la diabetes.

Comencemos recordando que la primera publicación hecha en el país titulada “Diabetes Azucarada” correspondió al ginecólogo y expresidente de la corporación, Rafael Ucròs Durán, y fue realizada en 1897, es decir, en el siglo antepasado. En 1945 otro académico, Francisco Gnecco Mozo, imprimió su libro “Diabetes mellitus en la Práctica”.

En 1985 ingresé a la Academia con un trabajo sobre “Hipoglicemias”, que obviamente incluía una revisión de los casos de hipoglicemia asociada a insulina, a antidiabéticos y espontánea, en las primeras etapas de la diabetes tipo 2, con una actualización de las interacciones de la insulina y de sus hormonas contrarreguladoras.

Factores posibles de riesgo para el desarrollo de una retinopatía diabética

Interesado en conocer los factores posibles de riesgo para el desarrollo de una retinopatía diabética en diferentes zonas étnicas y geográficas, a diferentes alturas en el país, Mario Sánchez Medina y Germán Orjuela estudiaron un grupo de diabéticos insulino-dependientes (entre 20 y 40 años), residentes en alturas de 2.600, 1.600, 1200 y nivel del mar.

Se tuvo en cuenta el tiempo de evolución de la diabetes, el estudio del fondo del ojo, proteinuria y hemoglobinas glicosiladas. El principal hallazgo-tal como se anota en otra sección de este libro- es que los pacientes estuvieron desfavorablemente afectados por la altura.

Aunque no hubo casos de retinopatía proliferativa, la no proliferativa tuvo una graduación mayor y una evolución más corta en los que vivían a mayor altura, donde las glicohemoglobinas son mayores tanto en los individuos controles como –particularmente- en los diabéticos; posiblemente hay una influencia desfavorable por la menor liberación de oxígeno.

Lo curioso en cuanto a la altura es que la incidencia de diabetes es menor estas poblaciones, si son área rural, como se vio en el estudio de Choachì. La ausencia de genes diabéticos en los amerindios puros es también factor de protección.

En los últimos años se han realizado “Simposios de Diabetes” durante sus sesiones. A finales de los años ochenta hubo uno sobre “Complicaciones Crónicas” en el que participé (tocando las generalidades y luego haciendo énfasis en la neuropatía como problema), además de Jimeno Ramírez Perdomo (del Hospital San Ignacio), quien habló sobre nefropatía diabética y finalmente Álvaro Rodríguez González (de la Fundación Oftalmológica Colombiana), quien como experto que es en retinología, expuso con una amplia casuística su experiencia en retinopatía diabética.

Simposio sobre Diabetes Ocular

Precisamente este último especialista organizó en los años noventa –como académico y presidente de la Fundación Oftalmológica- un “Simposio sobre Diabetes Ocular”. Los aspectos neuro-oftalmológicos, que enseguida resumimos, estuvieron a cargo de Zoilo Cuéllar Montoya.

Los cambios pupilares en el ojo diabético son de las manifestaciones menos conocidas; histológicamente se ha demostrado la presencia de una miopatía iridiana en los diabéticos, al parecer dependiente de cambios inmunológicos; la característica es una exagerada miosis.

Esta miosis existe en los que tienen neuropatía periférica y es un signo muy precoz incluso antes de observarse retinopatía; los cambios pupilares se observan en un 25% de diabéticos con neuropatía autonómica.

La velocidad de dilatación pupilar está reducida en los insulino-requirientes. Hay una pupila tónica con una mejor respuesta miótica ante la estimulación lumínica, con disociación luz-acomodación de cerca (seudo-signo pupilar de Argyll-Robertson). La papilitis, la neuritis retrobulbar y cierto grado de atrofia óptica son comunes en el diabético, no así la neuritis óptica de este origen.

Con una prevalencia de 4 a 9% en los jóvenes diabéticos, se pueden presentar deficiencias en la acomodación (hasta de 3 a 4 dioptrías), bilateral y simétrica, con pupilas normales en estos casos. Un aumento en el índice de refracción del cristalino es más frecuente en quienes se inicia la enfermedad, pues siendo habitualmente présbitas anotan una mejoría en la visión de cerca sin anteojos, mientras que en los que la elevación de la glicemia es acelerada, se desarrolla una hipermetropía.

En los individuos mayores la presencia de una parálisis de alguno (o rara vez de varios) de los nervios oculomotores, puede ser un primer signo de diabetes.

Por tratarse de una desmielinizaciòn focal del nervio sin degeneración axonal, el tratamiento adecuado de la diabetes produce una recuperación sin secuelas. La parálisis del VI par es la más frecuente, con una súbita aparición de diplopía horizontal homónima, con posición compensatoria de la cabeza.

En la revista Medicina escribí sobre los antecedentes genéticos y ambientales comunes a la diabetes tipo 2 y a la enfermedad cardiovascular. El bajo peso al nacer y la baja ganancia de peso en el primer año se asocia a la aparición décadas más tarde de ambas patologías.

Esta nutrición inadecuada de las etapas tempranas limita el desarrollo de los adipositos, convirtiéndose entonces los viscerales –que más fácilmente se hipertrofian- en el depósito de elección para cuando más tarde pero el exceso de ingesta de calorías. Aparecerá la resistencia a la insulina y el síndrome X, viéndose que no sólo la macrosomía de los fetos en la diabetes gestacional sino la desnutrición del lactante los hace propensos a desarrollar la enfermedad.

Por otro lado, la glicosilaciòn avanzada de los hiperglicémicos crónicos disminuye la depuración de las LDL, favoreciendo la aterosclerosis. Y al igual que lo que ocurre en relación directa con la dislipidemia, hipertensión y el tabaquismo, la disglicemia ( que significa que aun dentro de su rango normal, entre más elevada, más daño hace) aumenta las posibilidades de desarrollar aterosclerosis.

La fisiopatología de las complicaciones microvasculares y neurológicas es igual en ambos tipos de diabetes, de manera que el mejor control de la glicemia es también definitivo en la diabetes tipo 2, haciendo muy importante el manejo agresivo.

Es útil la temprana introducción de la insulinoterapia, bien con una dosis nocturna de NPH (que reduzca los niveles de glicemia durante el sueño) en adición a la terapia oral clásica, o dos o tres inyecciones diarias de la hormona. El hiperinsulinismo es más un marcador de resistencia asociado a hiperglicemia y obesidad abdominal que un factor de riesgo coronario en sí mismo.

Ocurre que la insulinemia por radioinmunoanàlisis mide tanto la hormona como su precursor y la proinsulina es la que más se encuentra en la diabetes tipo 2. El hiperinsulinismo de ayunas en no diabéticos es un marcador independiente de enfermedad coronaria en los hombres, pero el hiperinsulinismo relativo de los insulinomas no altera la incidencia de coronariopatìa.

En 1999 se hizo una amplia revisión panorámica de la diabetes, la que estuvo a cargo del peruano Rolando Calderón Velasco (publicación que se hizo también en “Medicina”).

La prevalencia de la enfermedad en el mundo para 1995 era de 4.5% pero aumentará a 5.4% en en 2025. De 135 millones en el mundo (y 1.200.000 en Colombia) habrá más adelante 300 millones de diabéticos, y el doble de casos en nuestro país en unos 15 años.

Los países en vía de desarrollo llevarán la peor parte en esta epidémica explosión, pues el aumento en estos será del 170% mientras que en los desarrollados será del 42%. En los primeros, la edad prevalente será entre 45 y 64 años, mientras que en los últimos, serán mayores de 65 los más afectados. Hay más mujeres que hombres, y habrá más diabéticos en las áreas urbanas.

En cuanto a la cifra diagnóstica de glicemia en ayunas, esta fue bajada de 140 a 126 mg/dl. Lo que aumentará en dos millones y medio y de manera súbita el número de diabéticos en los Estados Unidos. Así como la disminución de la cifra ideal de colesterol aumentó también súbitamente el número de personas con riesgo coronario.

Un corolario práctico de estas modificaciones es el aumento de las primas de seguros para los que las solicitan. Se consideran totalmente normales a los que tienen glicemias en ayunas menores a 110, y con “glicemia alterada” a aquellos que la tienen entre 110 y 125 mg/dl.

Se ha establecido firmemente que la hiperglicemia está relacionada con las complicaciones micro vasculares.

El tratamiento intensivo con insulina en los diabéticos tipo 1 puede disminuir el tiempo de aparición y la progresión de las complicaciones crónicas –según los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)- y el estudio de Okubo (en 110 japoneses delegados) demostró que igual beneficio se puede lograr en los diabéticos tipo 2 (con HbA1c de 7.1% versus 9.4% en el tratamiento insulìnico convencional).

La enfermedad coronaria –según 16 años de Framingham- es mayor en aquellos con glicemias superiores a 120. El estudio de Whitehall arrojó resultados similares.

El DCCT fue un estudio multicèntrico, aleatorizado, diseñado para comparar el tratamiento intensivo versus el convencional sobre la aparición y progreso de las complicaciones. Tres o más inyecciones diarias (o bomba de infusión continua) constituyeron el primer tratamiento, mientras que una o dos inyecciones de insulina fueron el manejo convencional (que se sigue aplicando más frecuentemente en nuestro medio, por razones logísticas).

Pero la idea es llegar a la normoglicemia y a la normo-glico-hemoglobinemia. 1441 diabéticos coninsulino-dependencia (726 sin retinopatía y 715 con alteración moderada) se estudiaron. Se encontró una reducción del 76% en la aparición de la retinopatía (prevención primaria), disminución del 54% en la progresión de la retinopatía – y de 47% en la retinopatía proliferativa- (o prevención secundaria).

Reducción del 39% en los niveles de micro-albuminuria, 54% en macro-albuminuria, y 60% en la neuropatía periférica se obtuvo en el grupo intensivo, con dos o tres veces más incidencia de hipoglicemia severa.

(Lea También: Diabetes en las Diferentes Especialidades)

El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) reclutó 5.102 pacientes tipo 2 recién diagnosticados. La retinopatía, la nefropatìa y posiblemente la neuropatía se benefician de una reducción hasta 7.0 de la glico-hemoglobina con el tratamiento intensivo, contra un nivel de 7.9% con la terapia convencional, una reducción del 25% en las complicaciones microvasculares.

Además se estudió el efecto de sulfonilureas y metformina, inhibidor de la ECA ( captopril) y beta-bloqueador (atenolol), en cuanto a ventajas y desventajas terapéuticas. Por cada punto de reducción de la Hb A1c hubo una reducción de 35% en el riesgo de complicaciones. No pudo en cambio demostrar la relación directa entre hiperglicemia y enfermedad macro vascular. La reducción de riesgo de infarto de  miocardio (fatal y no fatal) y de muerte súbita en un 16%, no fue estadísticamente significativa. 2.3% de insulino-requirientes tuvieron eventos hipoglicèmicos en un año.

Si se demostró sin embargo que reduciendo la presión arterial a una media de 144/82 se redujo la hemorragia cerebral, las muertes relacionadas con diabetes, la insuficiencia cardiaca, las complicaciones micro vasculares y la pérdida de la visión.

Entre los antihipertensivos para utilizar en los diabéticos tipo 2 se desfavorecieron los betabloqueadores y los calcio-antagonistas de acción corta; se consideró mejor el uso de los IECA y ARA II, se favoreció el uso de las estatinas para las hipercolesterolemias, o de los fibratos, si lo que prevalece es la hipertrigliceridemia.

Ninguno de estos dos grandes estudios han aclarado si la insulinizaciòn exògena acelera o no el proceso ateroscleròtico. Podría ser que la normalización de la glicemia neutralizara los posibles efectos aterogènicos y trombogènicos sobre el corazón y grandes vasos.

La verdad es que dieta, ejercicio e insulinoterapia pueden exitosamente asociarse con metformina (que reduce la producción hepática de la glucosa) o tiazolidinedionas (glitazonas), que mejoran la sensibilidad periférica a la insulina, usando dosis bajas (5 a 10 unidades) vespertinas de NPH, esquema más aceptado por los pacientes.

Desde las primeras determinaciones de insulinemia por Yalow y Berson se encontró hiperinsulinismo en los diabéticos obesos, y luego Reaven configuró el síndrome X, constelación de hallazgos que incluyen la intolerancia a la glucosa, obesidad central, dislipidemia, hipertensión, aumento de los factores protrombòticos y antifibrònicos y propensión a la enfermedad ateroscleròtica.

Resistencia a la insulina existe también en el embarazo, en la terapia glucocorticoide y en el síndrome de los ovarios poliquìsticos, razón por la cuál en este último se ha empezado a usar lametformina.

¿Qué papel juega la membrana celular en la resistencia a la insulina? Probablemente esté determinada por cambios en las propiedades de esta membrana. Como están compuestas por una doble capa de lípidos, se ha visto que alterando la cantidad de ácidos grasos y fosfolìpidos altera también las propiedades de unión de los receptores de la insulina y además la actividad de las cinasas.

El contenido inicial de ácidos grasos en los èsteres de colesterol aumenta –después de la observación por diez años- el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, lo que indica que la alteración en los ácidos grasos precede la aparición de la diabetes. Quizás el aumento de los triglicéridos (que se ve en la enfermedad) provoque un aumento en su incorporación a la membrana, alterando sus propiedades.

La relación entre obesidad y diabetes – que varios de los endocrinólogos colombianos venimos revisando a lo largo de los años- fue presentada también en la Academia de Medicina por Calderón Velasco.

No se ha logrado reducir la obesidad –índice de masa corporal mayor a 27.8 en hombres, 27.3 en mujeres- a pesar de las campañas, mientras que si se han conseguido resultados con factores de riesgo como la hipertensión, tabaquismo, sedentarismo e hiperlipidemia.

En cinco años, a partir de 1990, la obesidad aumentó de 26 a 34%. Aunque hasta un 90% de los diabéticos tipo 2 son obesos y es más frecuente la aparición de la diabetes en los obesos, hay un porcentaje importante de “excepciones”, debido a que estos dos desórdenes son heterogéneos. El riesgo de presentar diabetes es mayor si el aumento de peso ha sido de larga duración y ha aparecido después de los 18 años.

Y de la leptina, ¿qué? Esta hormona producida en el tejido adiposo (pero también en estómago y ovarios) regula la ingestión de alimentos a nivel del hipotálamo, pero también contribuye periféricamente al fenómeno de  la resistencia a la insulina. Además es angiogènica, lo que la haría importante en la génesis de la retinopatía proliferativa; las drogas antiangiogènicas servirían no sólo en el tratamiento de la retinopatía diabética sino en el manejo del cáncer.

El manejo de la hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperinsulinemia e hipertensión, se complica con la obesidad. La mortalidad en los diabéticos con exceso de peso se aumenta entre 2.5 y 3.3 veces más que en aquellos que tienen peso normal. Si el exceso es más del 40%, el aumento de la mortalidad es de 5.2 a 7.9 veces mayor. Hay que corregir entonces la obesidad central (abdominal) más que la periférica (caderas, extremidades). Si en la diabetes se corrige la obesidad, la mortalidad –que está aumentada- se iguala a la de la población general.

En cuanto al endotelio, los monocitos de los diabéticos se ligan más ávidamente a estas células.

Se piensa que en el endotelio se formarían moléculas específicas que son responsables de la adherencia, migración y acumulación y que estas actuarían como receptores de las integrinas presentes en los monocitos. Entre estas moléculas de adhesión están las selectinas, las osteopontinasy la LDL modificadas.

Los macrófagos, derivados de los monocitos, segregan una serie de sustancias que intervienen en el proceso de aterosclerosis. Por otro lado las plaquetas liberan eltromboxano A2 que es vasoconstrictor y agregante plaquetario. Se ha demostrado además que en sujetos normales la administración aguda de una sobrecarga de glucosa impide la vasodilataciòn.

La disfunción endotelial podría ser uno de los componentes de la resistencia a la insulina, y persiste –aun después de desaparecida la hiperglicemia- en los casos de diabetes gestacional. Esta disfunción también juega un papel en los hipertensos que tienen resistencia a la insulina. Las LDL oxidadas también juegan un papel en la disfunción endotelial.

En aquella oportunidad, Rolando Calderón mencionó que como hay diabéticos que desarrollan enfermedad cardiovascular sin tener los factores de riesgo usuales, se ha pensado que existan otros factores de riesgo adicionales: aumento en los niveles de fibrinògeno, homocisteìna, ferritina, determinados factores de la coagulación y nuevas lipoproteínas como la Lpa. No parece que haya una relación costo-beneficio clara en la determinación en el diabético de estos nuevos factores de riesgo.

En otra sesión de la Academia un tiempo después, Mario Sánchez Medina expuso los nuevos conceptos sobre la Inmuno-patogènesis de la diabetes tipo 1.

Allí existe un proceso órgano específico en el cual las células beta se destruyen por mecanismos mediados por autoanticuerpos y por productos de células T autorreactivas que desencadenan inflamación y alteraciones anatómicas y funcionales en el órgano afectado.

Hay una susceptibilidad hereditaria y una asociación con los alelos HLA DR3 y DR4. Factores ambientales, infecciosos, químicos y nutricionales inician o precipitan el progreso de la diabetes. Hay una intolerancia de las células beta a moléculas específicas como el alfa-interferón, el factor de necrosis tumoral alfa, y la interleucina 1-alfa.

Revisó Sánchez Medina en su presentación ante la Academia de Medicina loa mecanismos del proceso autoinmune, la coestimulaciòn celular y la inmunoregulaciòn de las citoquinas; la terapia génica y la prevención del daño del islote, inducción de la tolerancia; la modificación de la presentación del antìgeno, la interferencia en la coestimulaciòn; citoquinas inmunoreguladoras, células dendríticas, intervención en laapoptosis. Planteada la transferencia de genes y la inmunopatologìa de la diabetes 1, se vislumbran métodos para inducir la tolerancia al aloinjerto, y quizás también en un futuro, al xenoinjerto.

En aquella oportunidad también Ignacio Zarante, director del Instituto de Genética de la Universidad Javeriana, habló de la terapia génica que “se utiliza para el tratamiento de enfermedades unigénicas, cáncer, infecciones y otras como la esclerosis lateral amiotròfica, la artritis reumatoidea o la diabetes mellitus”.

En el número de abril 2002 de la revista Medicina discutí la prevalencia de la diabetes en un artículo sobre los hispanos de las dos amèricas, comentando que “sabíamos que países de gran altura como Bolivia o Perú, tenían baja incidencia de diabetes mellitus; pero que la situación en el atrasado campo de esos países no era la misma que en las grandes ciudades de esas mismas naciones sub-desarrolladas”.

El común denominador de la baja prevalencia es una altura superior a 3000 metros sobre el nivel del mar y el hecho de ser rurales o indígenas. Hice una revisión de artículos con casuística sobre diabetes, escritos por médicos de países latinoamericanos, particularmente andinos y centroamericanos.

Destaqué el problema de que el 40% de la población diabética de los Estados Unidos corresponde a hispanos, por lo que el Programa Nacional de Educación en Diabetes de ese país ha lanzado una campaña nutricional dirigida a los latinos diabéticos o en alto riesgo de padecer la enfermedad. Se trata de corregir el sobrepeso y la falta de ejercicio.

También anoté que en un estudio realizado entre gentes mexicano-americanas en Texas, se encontró un gen de susceptibilidad para la diabetes tipo 2 localizado en la región distal del brazo largo del cromosoma 2. Esta población tiene un riesgo 2.8 veces mayor para desarrollar esta enfermedad, según se desprende del estudio de los haplotipos para el UCSNP-43, único nucleótido con fuerte asociación para este tipo de diabetes, que implica un cambio de guanina por adenina y que está localizado en el intròn 3.

El tema de la diabetes ha sido y seguirá siendo de suma importancia para la Academia Nacional de Medicina de Colombia, y en especial en los años por venir, cuando la incidencia de la enfermedad alcanzará sus máximos históricos en el país.

(Ver: Diabetes en Colombia, Recuento Histórico y Bibliográfico)