Riesgos Tromboembólicos Venosos

Capítulo Segundo

Dr. Álvaro Monterrosa Castro, M.D

Enfermedad tromboembólica

La enfermedad tromboembólica es una entidad de diagnóstico difícil, rara en mujeres jóvenes saludables y de expresión clínica muy variable [10,186].

La incidencia se sitúa en 32 casos por millón por año en mujeres con edades entre 20-24 años de edad. Pasa a ser 46 casos por millón de mujeres por año cuyas edades están entre 30 y 34 años y es de 59 casos por millón por año para mujeres con edad entre 40 y 44 años.

Siendo el tromboembolismo la obstrucción de un vaso sanguíneo venoso por un coágulo.

Se consideró que el tromboembolismo más frecuente entre usuarias de anticonceptivos orales combinados, es el originado en las venas de los miembros inferiores. Llegando los coágulos a los pulmones, convirtiéndose en embolias pulmonares potencialmente mortales.

En 1996 Darney [187] aseveró que la embolia es una rara consecuencia inducida por los anticonceptivos orales combinados y comunica que no hay evidencias que demuestren que las venas varicosas tengan alguna influencia en la trombosis profunda asociada con el uso de la píldora.

Con los primeros estudios de casos y controles, realizados en Estados Unidos y en Gran Bretaña, entre usuarias de píldoras de más de 50 ug/día de estrógeno. Se encontró que el riesgo de desarrollar tromboembolismo era 4.4 a 9 veces mayor que las no usuarias.

Los estudios de la Universidad de Oxford – Asociación de Planificación Familiar (oxford/FPA), del Royal Collage of General Practitioners (RCGP) y los estudios de cohortes de Walnut Creeek , entre otros [41]. Evidenciaron que con una dosis más baja de estrógenos se corría un menor riesgo de desarrollar tromboembolia. El riesgo relativo entre usuarias de los nuevos anticonceptivos en comparación con no usuarias, bajaba del 8.3 al 2.8. La siguiente tabla es basada en una gráfica presentada por Burkman [85].

La píldora de bajo contenido estrogénico:

Tiene menos efectos en la coagulación de la sangre y los factores anticoagulantes, que las píldoras de más de 50 ug/día de estrógeno [181].

Al menos 11 estudios de casos y testigos, indican que el uso de anticonceptivos orales incrementa la oportunidad de tromboembolismo venoso. Siendo el riesgo mucho mayor en usuarias que fuman.

Estos estudios sugierenque el riesgo se mantiene constante aunque se prolongue el tiempo de uso y no persiste al suspender el método [4].

Diversas publicaciones en las cuales se evalúan la asociación de bajas dosis de estrógenos a un progestágeno de tercera generación. Consideran un progreso mayor el hecho de disminuir el riesgo del tromboembolismo y sus complicaciones [41,54,83], más en Octubre de 1995 el Comité on Safety of Medicines (CSM) del Reino Unido. Basado en tres estudios epidemiológicos [140,141,188] no publicados aún en esa fecha, alertó e informó a los Médicos y Farmaceutas de Gran Bretaña. Que el riesgo de enfermedad tromboembólica era cuatro veces más alto en mujeres usuarias de anticonceptivos orales combinados que en no usuarias. Además comunicaba que se había observado un posible incremento en el riesgo de tromboembolismo. Hasta tres veces mayor en las usuarias que utilizaban píldoras que contenían gestodeno o desogestrel, al ser comparadas con usuarias de píldoras que contenían levonorgestrel [11,127,141,189].

Comunicaciones similares fueron distribuidas en Alemania y Noruega por las autoridades de Salud. La Organización Mundial de la Salud, autora de dos de los estudios [140,141]. En su “News Release” Nº 2/95 del 23 de octubre de 1995 aconseja que hasta que una más amplia información estuviese disponible, deberían preferirse los anticonceptivos orales de microdosis diferentes a los que contienen desogestrel y gestodeno.

Otros investigadores [188] analizando datos médicos en el Reino Unido observaron:

Que las usuarias de gestodeno y desogestrel eran casi el doble más propensas de sufrir tromboembolismo fatal que las usuarias de levonorgestrel.

Los resultados de estos tres estudios eran contrarios a lo esperado, basado en los efectos conocidos sobre el metabolismo materno [83], no eran congruentes con los conceptos fisiopatológicos establecidos [43]. Estas informaciones crearon un nuevo revuelo en la investigación de los anticonceptivos orales combinados. Evento que se ha denominado el Pill Scare II (segundo susto de la píldora).

Las conclusiones de los tres estudios [140,141,188] siguen siendo fuertemente debatidos y fueron profundamente analizados por Balash y Calaf [83]. A la fecha las posiciones siguen siendo muy encontradas.

En Human Reproduction en su Volumen 11 Nº 4 de 1996, se presentó en la sección debates, la opinión de seis autores sobre la asociación anticonceptivos orales combinados y enfermedad tromboembolica [191].

Está vigente y planteado lo controversial de los estudios y los resultados.

Spizer [189] en publicación de Contraception del 2000, señala que la presencia de sesgos y factores de confusión han sido identificados al momento de analizar la comparación entre anticonceptivos orales combinados de segunda generación con los de tercera.

Asevera el mismo autor [189] que recientes evaluaciones con un mejor diseño y un empleo adecuado de controles para evitar los sesgos. Han mostrado ausencia de diferencias en el riesgo de enfermedad vascular tromboembolica con anticonceptivos de segunda y tercera generación. Comenta además el estudio Danés realizado entre 1994 – 1996, que demuestra un bajo riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad tromboembólica con ambas píldoras.

A su vez, Winkler [43] realiza y publica en el mismo año 2000, un análisis grupal de 17 estudios, en donde se evalúan los efectos hemostáticos del gestodeno, desogestrel, levonorgestrel, norgestimato y consideran que la única diferencia entre desogestrel o gestodeno, frente al levonorgestrel o norgestrel, es una ligera elevación en los niveles del factor VII que ocasionan los dos primeros.

Es digno resaltar que el factor VII no es un marcador de riesgo para enfermedad tromboembólica.

Concluye el autor [43] aseverando que no existe una razón plausible para diferencias según riesgo trombóticos o embólicos a los anticonceptivos orales combinados que contienen desogestrel o gestodeno, frente a los que contienen levonorgestrel.

Lawrenson y Farmer [52] de la Universidad de Surrey para reexaminar el riesgo trombosis y/o embolia venosa entre usuarias de anticonceptivos orales combinados de segunda y tercera generación. Realizan un estudio de casos controles, usando el mismo General Practice Research Database. Ajustando diferentes variables de confusión, de las cuales consideraron entre otras: índice de masa ósea, fumar, asma y presión arterial diastólica.

Con el análisis mostraron que no existe diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de tromboembolismo venoso entre usuarias de anticonceptivos orales de tercera generación. Comparadas con usuarias de anticonceptivos orales de segunda generación que contienen 150 ug/día de levonorgestrel y 30 ug/día de etinilestradiol.

A la par de estas recientes publicaciones, e insistiendo en todos sus resultados previos [188], Jick et al [142] en BMJ del 2000. Comparan el riesgo de enfermedad tromboembolica idiopática entre mujeres jóvenes (15 a 39 años de edad) que toman anticonceptivos orales incluyendo gestodeno o desogestrel. Con mujeres que toman anticonceptivos orales que incluyan levonorgestrel.

(Lea También: Riesgo de Accidente Cerebrovascular)

Los valores estimados ajustados para riesgo relativo de enfermedad tromboembolica asociada con progestinas de tercera generación comparados con anticonceptivos que incluían levonorgestrel fue de 1,9 en el análisis de cohorte y 2.3 en el estudio de casos y controles.

Sostienen estos autores [142], ratificando sus conclusiones que los hallazgos son consistentes con estudios previamente informados. Y aseveran al igual que en 1995 [188] los anticonceptivos orales combinados de tercera generación que incluyen en su preparación gestodeno o desogestrel. Están asociados con el doble riesgo de tromboembolismo venoso, que los anticonceptivos orales que incluyen levonorgestrel.

A su vez, Suissa et al [143] de la Universidad de Montreal, en un papel publicado en Human Reproduction del 2000. Sostienen a partir de datos del estudio Transnacional de casos y controles, que los altos riesgos para tromboembolismo venoso observados con los nuevos anticonceptivos orales pueden ser el resultado de una inadecuada comparación de las usuarias de la píldora. Y sentencian al realizar el odds ration, que los agentes anticonceptivos de segunda y tercera generación poseen equivalente riesgo para tromboembolismo venoso.

“Hoy es evidente que las supuestas diferencias asociadas con las nuevas progestinas se debieron al marketing y a la prescripción preferencial, que influyeron sobre las características de las usuarias que las recibieron. Lo más destacado e importante es que no existen evidencias de aumento de mortalidad y morbilidad real por tromboembolismo venoso con las nuevas progestinas”, sentencia Speroff [7].

No obstante, debe profundizarse en la investigación sobre los efectos de los anticonceptivos orales sobre el sistema de coagulación. Se debe ser muy riguroso en la evaluación clínica de los posibles factores de riesgo para enfermedad tromboembólica que tenga la mujer. De allí que es fundamental el correcto interrogatorio semiológico antes de prescribir un anticonceptivo oral, cualquiera que éste sea.

Es recomendable incrementar la atención en la selección de las mujeres que serán usuarias de anticonceptivos orales, y en lo posible ir paulatinamente incorporando en el proceso algunos de los más recientemente descubiertos marcadores de hipercoagulabilidad [18].

Uno de dichos marcadores es el factor V de Leiden. La determinación In-vitro del factor V de Leiden, se está utilizando para intentar identificar a todas aquellas pacientes que genéticamente están predispuestas a fenómenos trombóticos y embólicos. El factor V de Leiden es una mutación que es identificada por análisis de genotipo y se ha señalado que las mujeres que tienen esta mutación tienen 30 veces más riesgo de padecer accidentes tromboembólicos venosos.

Cuando la mujer es homocigota, el riesgo es superior a las 100 veces. Spannaagl et al [147] evaluaron 80 mujeres con diagnóstico de tromboembolismo venoso y las comparó con 406 mujeres normales. Ellos establecieron que el odds ration ajustado para tromboembolismo venoso en mujeres que no tiene mutación V de Leiden y que usan anticonceptivos orales es de 4,1.

Para las mujeres con factor V de Leiden presente y uso de anticonceptivos orales el odds ration es 10,2. El Odds ration para portadora del Factor V de Leiden es 2.

El odds ration para mujeres con factor de Leiden y uso de anticonceptivos oral contra mujeres no portadoras y no usuarias de anticonceptivos orales combinados es de 10,2. Dicho estudio [147] confirma al igual que otros previos, el incremento en el riesgo relativo de enfermedad tromboembólica idiopática en usuarias de píldoras y que son portadoras de la mutación.

Se puede inferir que las mujeres portadoras del factor de Leiden pueden ver incrementado su verdadero riesgo de enfermedad tromboembólica desde 2 hasta 7 veces, y el riesgo para mujeres portadoras que usan anticonceptivos orales es del orden de 15 a 30 veces.

La masificación en la disponibilidad del estudio del factor V de Leiden, así como la accesibilidad a la población, puede llegar a ser importante estrategia para disminuir los riesgos de enfermedad tromboembólica en usuarias de píldora. A su vez puede ser importante para establecer los riesgos de la relación anticonceptivos orales combinados y accidente cerebro vascular [148].

No obstante, Dueñas Díez [86] considera, citando estudios de Winkler, que habiéndose estimado que sólo en 10 entre un millón de usuarias de anticonceptivos orales puede ser positivo detectar el factor V de Leiden. No parece razonable y práctico plantear un tamizaje para la población general potencialmente usuaria de anticonceptivos orales.

Para el presente no es necesario investigar rutinariamente la presencia de factor V de Leiden antes de prescribir un anticonceptivo oral combinado. Debe recordarse que los anticonceptivos orales combinados sí están formalmente contraindicados en mujeres con historia de desórdenes trombóticos o embólicos [1].

Un defecto genético en la molécula de protrombina está también asociado con incremento en el riesgo de eventos trombóticos y/o embólicos venosos. Otros factores conocidos involucran a las deficiencias de la proteína C, proteína S y las deficiencias de antitrombina III. El riesgo aparentemente es proporcional a la dosis de estrógeno suministrado y se correlaciona con la presencia de otros condicionantes favorecedores de eventos trombóticos venosos [10].

Recientemente Sydney et al [192] han publicado los resultados de un estudio de casos y controles conducido entre 1998 y 2000, realizado en mujeres con edades entre 15 y 44 años.

El Odds Ratio ajustado para raza/etnicidad, ingresos económicos e índice de masa corporal, con respecto a enfermedad tromboembólica venosa asociado al uso actual de anticonceptivos orales combinados, frente a no usuarias actuales fue OR: 4.07 (IC: 2.77 – 6.00).

Cuando usuarias actuales fueron comparadas con nunca usuarias de anticonceptivos orales combinados se observa OR: 3.22 (IC: 1.89- 5.49). Usuarias pasadas comparadas con nunca usuarias se observa OR: 0.73 (IC: 0.44 – 1.21). Señalando la perdida de la elevación del riesgo de enfermedad tromboembólica cuando se suspende el uso de los anticonceptivos orales combinados. Cuando el uso actual de la píldora es menor a 12 meses el OR: 5.43 (IC: 2.12 -13.94), si el uso actual es entre 12 y 59 meses el OR: 5.73 (IC: 2.98 -10.99) y si el uso actual es superior a 60 meses se disminuye a OR: 3.12 (IC: 1.99 – 4.88).

En mujeres usuarias actuales de píldoras con índice de masa corporal entre 25 y 30kg/metro cuadrado el OR: 1.78 (IC: 1.14 – 2.77), que se incrementa notablemente si la mujer es obesa. Obteniéndose OR: 3.47 (IC: 2.35 – 5.10). Es prudente señalar que en todas las consideraciones anotadas existe suficiente significado estadístico, ya que el intervalo de confianza nunca atraviesa la unidad.

Este estudio [192] también deja observar el incremento en el riesgo en mujeres que tienen factor V de Leiden positivo. Siendo todos estos hallazgos consistentes con los aportados por otras investigaciones que señalan un incremento entre tres y cuatro veces el riesgo de tromboembolismo venoso en las usuarias de anticonceptivos orales combinados. Riesgo que es más elevado en el primer año con tendencia a disminuir con la duración del uso.

La siguiente tabla presenta de una forma gráfica y representativa cual es el riesgo relativo y la incidencia real del tromboembolismo venoso.