Hiperuricemia en la Enfermedad Renal Crónica

6.1.6. 

Aunque la guía KDIGO declara, en forma de recomendación sin gradar, que no existe evidencia suficiente para recomendar o no el uso de agentes que reducen la concentración de ácido úrico en pacientes con ERC. Con el propósito de retrasar la progresión de la enfermedad a últimos estadios, esta recomendación no fue adoptada para la guía para Colombia.

El consenso de expertos, el día 23 de abril de 2016, decidió revisar la investigación realizada después de la fecha de publicación de las guías KDIGO. Con el propósito de determinar si la evidencia actual permitiría generar o no una recomendación al respecto.

En el apartado metodología se presentan el proceso seguido para la realización de esta revisión. Este proceso dio lugar a una recomendación de investigación. A continuación se presentan los resultados obtenidos.

(Lea También: Complicaciones Asociadas con la Pérdida de la Función Renal)

6.1.6.1. Resumen de la evidencia

Se identificaron dos revisiones sistemáticas de la literatura de calidad moderada (AMSTAR: 8/11) publicadas en 2015 y 2014(268, 269). Ssobre alopurinol; un ensayo clínico aleatorizado con bajo riesgo de sesgo publicado en 2016(270) y un ensayo clínico aleatorizado con alto riesgo de sesgo publicado en 2015(271); ambos ensayos evaluaron el efecto del febuxostat.

En la revisión sistemática de la literatura de Zhang et al 2014(269) se buscó determinar el efecto de las terapias para la disminución del ácido úrico en la progresión de la enfermedad renal crónica. Los autores incluyeron 7 ensayos clínicos aleatorizados con 451 pacientes: 228 en el grupo tratamiento y 223 en el grupo control.

La población incluida fue pacientes con edades promedio entre 45 y 72 años, TFG menor a 60 mL/min/1,73m2 e hiperuricemia. Cuatro de estos estudios se publicaron en el idioma chino. La intervención evaluada fue alopurinol y la comparación fue placebo; el seguimiento varió entre 6 y 12 meses.

Los desenlaces evaluados fueron: estabilidad en la función renal, progresión a estadios finales de la enfermedad, tasa de filtración glomerular, niveles de creatinina en suero, proteína urinaria en 24 horas y eventos adversos.

Las estimaciones para cada uno de estos desenlaces se basaron en evidencia de baja calidad.

En el grupo de pacientes que recibió alopurinol se observó una tasa más alta de función renal estable en comparación con los que recibieron placebo (RR: 1,73; IC 95 %: 1,44-2,09); así mismo fue menor la progresión o empeoramiento de la enfermedad renal (RR: 0,30; IC 95 %: 0,19-0,46). En relación con la TFG, esta fue mayor en el grupo intervención que el grupo control: diferencia de medias 5,65 (IC 95 %: 1,88-9,41) mL/min/1,73m2 .

En el grupo intervención fue menor el nivel de creatinina en suero (diferencia de medias: -62,55; IC 95 %: -98,10 a -26,99). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la cantidad de proteína urinaria en 24 horas (diferencia de medias: 0,13, p = 0,10).

Se registraron 9 casos de eventos adversos inducidos por Alopurinol: 5 casos de erupción cutánea, 3 casos de síntomas gastrointestinales tipo diarrea y 1 caso de enzimas hepáticas elevadas; estos casos desaparecieron con el retiro del medicamento. En la tabla 47 del anexo 5 se presentan los perfiles de evidencia GRADE. Los desenlaces fueron calificados con calidad baja.

En la revisión sistemática de la literatura de Kanji et al. 2015(268) se evaluó el efecto de las terapias para la disminución del ácido úrico en desenlaces renales. Se incluyeron 19 ensayos clínicos aleatorizados con 992 pacientes.

Los ensayos clínicos fueron realizados en diferentes partes (Estados Unidos, España, Dinamarca, Austria, Reino Unido, Francia, China, Italia, Irán y Grecia) e incluyeron pacientes con TFG menor a 60 mL/min/1,73m2 , con edades promedio entre 40 y 76 años.

La intervención evaluada fue Alopurinol y el comparador fue no tratamiento. El seguimiento varió entre 4 y 24 meses. Los desenlaces evaluados fueron: incidencia de ERC en últimos estadios, TFG, creatinina en suero, ácido úrico en suero, proteinuria y eventos adversos.

La evidencia para estos desenlaces tuvo una calidad baja o muy baja. En la tabla 48¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. del anexo 5 se presentan el perfil de evidencia GRADE.

Los autores de la revisión no encontraron suficientes datos sobre la incidencia de enfermedad renal crónica en los últimos estadios de la enfermedad. La tasa de filtración glomerular fue mayor en el grupo de pacientes que recibió alopurinol (diferencia de medias: 3,2 ml/min/1,73m2 ; IC 95 %: 0,16-9,20); así mismo fue la creatinina en suero (diferencia de medias: 0,62 mg/dL; IC 95 %: 0,42-0,82).

También se encontró una reducción en el ácido úrico en suero mayor a favor del alopurinol (Diferencia de Medias (DM): 2,8 mg/dL; IC 95 %: 2,3-3,4). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en los niveles de proteinuria (DM: 0,23; IC 95 %: -0,02-0,496).

Los autores de la revisión no encontraron suficientes datos sobre eventos adversos; en el estudio de Goicoechea 2010 se reportó una reducción significativa en la tasa de eventos cardíacos, después de 24 meses, en los pacientes que recibieron placebo (HR: 0,29; IC95 %: 0,09- 0,86). No se reportaron eventos adversos serios en los estudios incluidos.

En el ensayo clínico realizado por Sircar et al.(270), en Kolkata (India), el cual fue evaluado con bajo riesgo de sesgos, se aleatorizó a 108 pacientes de 18 a 65 años, con TFG entre 15 a 60 mL/min/1,73m2 y niveles de ácido úrico en suero mayores o iguales a 7mg/dL, a recibir tabletas de 40 mg de febuxostat una vez al día, o placebo, durante un período de seguimiento de 6 meses.

El desenlace primario fue la proporción de pacientes con una disminución mayor o igual al 10 % en la TFG desde la línea de base.

Los desenlaces secundarios fueron cambios en la TFG entre la línea de base y el fin de la intervención, eventos cardiovasculares, desarrollo de ERC en estadio 5, cambio en el nivel de ácido úrico y desarrollo de eventos adversos.

En el grupo que recibió febuxostat, 17 de 45 pacientes (38 %) tuvieron una disminución de mayor o igual al 10 % en la TFG, comparados con 26 de 48 (54 %) que recibieron placebo; la diferencia entre estas proporciones fue estadísticamente significativa (p<0,004). .

En el grupo intervención la TFG promedio tuvo un incremento no significativo: 31,5 (DE: 13,6) a 34,7 (DE: 18,1) mL/min/1,73m2 , p = 0,3; en el grupo placebo se presentó una disminución significativa: 32,6 (DE: 11,6) a 28,2 (DE: 11,5) mL/min/1,73m2
, p= 0,003.

Y en el grupo de intervención, 15 de 45 pacientes (33 %) tuvieron enfermedad cardíaca isquémica, versus 28 de 48 (58 %) en el grupo placebo. En relación con el progreso de la enfermedad, 6 pacientes quienes  recibieron febuxostat (33 %) y 4 quienes recibieron placebo (8 %) alcanzaron TFG menores a 15 mL/min/1,73m2 .

En relación con el nivel de ácido úrico se presentó una disminución significativa tanto en el grupo intervención (9,0 a 5,2 mg/dL, p<0,001) como en el grupo control (8,2 a 7,8, p <0,001), siendo mayor en el grupo intervención (diferencia de medias: -2,6; IC 95 %: -3,2 a -2,1). Dos pacientes tuvieron diarrea en el grupo intervención mientras que ningún paciente presentó algún evento adverso en el grupo placebo. El perfil de evidencia GRADE para estos desenlaces se presenta en la tabla 49 del anexo 5. 

En el ensayo clínico realizado por Tanaka et al. 2015(272), en población japonesa, se aleatorizó a 45 pacientes con hiperuricemia (nivel de ácido úrico en suero mayor o igual a 7,0 mg/dL) y ERC (TFG: 30-59 mL(min/1,73m2), a recibir febuxostat (25 pacientes) o tratamiento convencional (20 pacientes). La dosis inicial de febuxostat fue 10 mg al día y se permitió incrementarla hasta 40 mg al día; 10 pacientes habían recibido  previamente alopurinol.

También, en el grupo de tratamiento convencional 12 pacientes continuaron recibiendo alopurinol. El seguimiento fue realizado durante 3 meses. Los desenlaces evaluados fueron: cambio entre la línea de base y el seguimiento a las 12 semanas en nivel de ácido úrico en suero, TFG, tensión arterial, creatinina en suero, proteína urinaria.

Este ensayo tiene alto riesgo de sesgo porque no hizo cegamiento de los participantes, personal o evaluadores, no describe el método empleado para hacer la asignación aleatoria y no se reporta si el análisis se hizo por intención a tratar.

El cambio en la TFG fue -1,3 mL/min/1,73 m2 (DE 4,0) en el grupo que recibió febuxostat y -0,4 mL/min/1,73 m2 (DE: 5,8) en el grupo que recibió tratamiento convencional. La diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,592). 2 de los pacientes asignados a febuxostat no continuaron la intervención debido a eventos adversos menores: erupción
cutánea y disminución de la presión sistólica por debajo de 100 mmHg; no se mencionaron eventos adversos en el grupo de tratamiento convencional.

El cambio en la creatinina en suero fue 0,04 mg/dL (DE: 0,14) en el grupo que recibió febuxostat y 0,00 mg/dL (DE: 0,15) en el grupo de tratamiento convencional; esta diferencia no fue significativa entre los grupos (p = 0,299).

El cambio en el nivel de ácido úrico fue -2,2 mg/dL (DE: 0,8) en el grupo que recibió febuxostat y -0,3 mg/dL (DE: 1,0) en el grupo de tratamiento convencional; esta diferencia fue estadísticamente significativa entre los grupos (p <0,001). El cambio en el nivel de proteína urinaria fue -0,36 g/gCr (DE: 0,66) en el grupo que recibió febuxostat y 0,07 g/gCr (DE: 0,38) en el grupo de tratamiento convencional; esta diferencia fue
estadísticamente significativa entre los grupos (p <0,018).

El perfil de evidencia GRADE para estos desenlaces se presenta en la tabla 50 del anexo 5. 

Los resultados obtenidos en estos estudios, publicados luego de la revisión realizada por los autores de la guía KDIGO, permiten concluir que la evidencia no es suficiente para determinar la efectividad de los agentes que reducen la concentración del ácido úrico en la disminución de la progresión de la ERC a últimos estadios.

Solo una revisión encontró un efecto a favor del alopurinol, pero el desenlace fue de baja calidad y fue evaluado en un corto tiempo de seguimiento (12 meses) con un bajo número de pacientes (451); la otra revisión, con un mayor número de pacientes (992) y un tiempo corto de seguimiento (24 meses) no encontró datos suficientes para evaluar este desenlace.

Los dos ensayos encontrados incluyeron un bajo número de pacientes; solo uno de ellos incluyó el desenlace principal, sin encontrar un efecto a favor del febuxostat. Aunque la evidencia fue favorable para desenlaces débiles, esta fue de baja calidad.

6.1.6.2. Razones para la recomendación

Balance entre beneficios y riesgos.

Teniendo en cuenta que los estudios revisados no mostraron evidencia suficiente para evaluar los desenlaces considerados críticos por el grupo desarrollador de la guía, progresión de la enfermedad a estadios finales y frecuencia de eventos adversos, medidos a largo plazo (más de dos años); pero sí la presentaron para desenlaces importantes y no importantes, medidos en corto plazo (entre 4 meses y dos años), se considera que el beneficio de los agentes para la reducción de las concentraciones de ácido úrico en sangre es pequeño y que el nivel de riesgos debe estudiarse aún más.

Los estudios realizados mostraron beneficio del alopurinol y del febuxostat solamente en desenlaces débiles medidos máximo en 24 meses: TFG, niveles de creatinina, ácido úrico, proteína urinaria. Aunque la revisión de Zhang et al. reportó el desenlace progresión o empeoramiento de la ERC, el cuerpo de evidencia en el que basó fue de baja o muy baja calidad y para este desenlace solo se incluyeron 132 pacientes en el grupo intervención y 135 en el grupo control, de estudios realizados en población china.

En relación con los eventos adversos, en la revisión de Kanji et al. que incluyó 19 estudios y 992 pacientes en estudios realizados en distintos países, se consideró que no había datos suficientes sobre eventos adversos para hacer un metanálisis y que los eventos presentados no fueron graves.

La revisión de Zhang et al., que incluyó 4 estudios y 451 pacientes, tampoco incluyó estos datos en el metanálisis pero reportó 9 eventos adversos en el grupo asignado a alopurinol (4 %): erupción cutánea, síntomas gastrointestinales como diarrea, enzimas hepáticas elevadas.

En relación con el febuxostat el ensayo de Sircar et al mencionan 2 eventos de diarrea en 45 pacientes en el grupo intervención (4,4 %) seguidos a los 6 meses, mientras que el ensayo de Tanaka et al, con seguimiento a 12 semanas se retiró el medicamento a 2 de 45 (4,4 %) pacientes quienes presentaron erupción cutánea y disminución de la tensión arterial sistólica.

Uso de recursos.

No se encontraron estudios económicos sobre el uso de agentes para la reducción de las concentraciones de ácido úrico en sangre, en pacientes con ERC, con el propósito de disminuir el progreso de la enfermedad.

Sin embargo, el grupo desarrollador de la guía considera que los costos del medicamento alopurinol no son elevados, aunque sí lo son para el febuxostat y que la implementación de estos agentes no requiere el uso de recursos adicionales en el sistema.

Valores y preferencias.

Los pacientes, a quienes se pidió manifestar su grado de acuerdo con el uso o no de los agentes, teniendo en cuenta el balance de beneficios y riesgos, la falta de estudios para hacer una estimación precisa de los eventos adversos, en una escala tipo Likert (1: total desacuerdo, 5: total acuerdo), así como manifestar sus inquietudes (por medio de preguntas abiertas) consideraron que preferirían usar, en primer lugar, otras opciones para la disminución de las concentraciones de ácido úrico en sangre, las cuales tengan beneficios probados y se conozca su perfil de seguridad y este implica un bajo riesgo de eventos adversos.

Sin embargo, si es necesario el medicamento para el control de estos desenlaces, consideraron que estarían dispuestos a recibirlo, aunque se conozcan pocos estudios que muestren cuáles son sus eventos adversos (sus calificaciones fueron intermedias en la escala tipo Likert para evaluar el grado de disposición).

Teniendo en cuenta que el beneficio de estos agentes no cuenta con evidencia suficiente y de alta calidad para el desenlace de disminución de la progresión de la enfermedad renal crónica, pero sí cuenta con más evidencia para desenlaces intermedios como las mediciones de creatinina, tasa de filtración, ácido úrico y proteína urinaria, los pacientes prefirieron no recibir el tratamiento con estos agentes, pues no se observó un beneficio en el desenlace clínico más importante para ellos (sus calificaciones fueron las mínimas en la escala tipo Likert para evaluar el grado de disposición).

Los expertos temáticos consideraron además que el uso de estos agentes implica revisar los casos específicos porque el inicio de las dosis se puede activar la presencia de gota y en casos avanzados de la ERC puede empeorar la función del riñón.

Por lo tanto, a partir de las consideraciones anteriores, se observó variabilidad en relación con preferencias para el uso de los agentes para la reducción de los niveles de ácido úrico en sangre con el propósito de disminuir la progresión de la ERC.

Teniendo en cuenta los criterios anteriores, el grupo de expertos temáticos y metodológicos consideró no hacer alguna recomendación clínica, pero sí una recomendación de investigación. Estas son las razones para tomar esta decisión:

1. La evidencia obtenida es insuficiente para dos de los desenlaces críticos: progresión de la enfermedad y eventos adversos.

2. La evidencia obtenida fue de baja o muy baja calidad: se basó en estudios con fallas metodológicas, con un número de pacientes reducido y con tiempos de seguimiento cortos.

3. Aunque existe una tendencia al beneficio, por lo menos en desenlaces intermedios, no se conoce el verdadero riesgo de las intervenciones. Haciendo un análisis de los datos reportados se habla de eventos adversos por lo menos en el 4% de los pacientes.

4. Se presenta variabilidad en cuanto a preferencias y valores de pacientes y clínicos.

6.1.6.3. Brechas en la investigación

La recomendación de investigación se planteará de esta manera:

¿Cuál es la efectividad clínica y la seguridad del uso de agentes para la reducción de los niveles de ácido úrico en suero, para la disminución de la progresión de la enfermedad a últimos estadios, en pacientes con enfermedad renal crónica e hiperuricemia sintomática o asintomática?

El seguimiento de los estudios debe ser a largo plazo, incluir una muestra de pacientes representativa, y en la medida de lo posible, basarse en datos locales. En cuanto aspectos metodológicos se deberían considerar los tiempos hasta la presentación del evento (diálisis o trasplante).

6.1.6. Estilo de vida

33. Se recomienda estimular a las personas con enfermedad renal crónica para realizar actividad física compatible con la salud y la tolerancia cardiovascular (con una meta de por lo menos 30 minutos cinco veces a la semana), alcanzar un peso saludable (índice de masa corporal entre 20 y 25), y dejar de fumar.

(Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia muy baja).

34. Se recomienda que las personas con enfermedad renal crónica reciban asesoría e información de expertos con respecto a la dieta, en el contexto de un programa educativo, ajustado a la gravedad de la enfermedad renal crónica y a la necesidad de intervenir en la ingesta de sal, fosfato, potasio y proteínas cuando sea indicado.

(Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada)

6.1.6.1. Resumen de la evidencia

Los pacientes con ERC tienen una capacidad reducida de ejercicio y una funcionalidad física deteriorada(273-275). Además, la actividad física reducida está asociada a mayor mortalidad y a una pobre calidad de vida en personas con ERC(276-278). El ejercicio regular lleva a una capacidad mayor para el ejercicio, menor morbilidad, y mejor calidad de vida relacionada con salud.

Con respecto a la salud(279-281) el ejercicio puede reducir el riesgo cardiovascular a través de sus efectos benéficos para la tensión arterial, los triglicéridos, el colesterol de lipoproteína de alta densidad, resistencia a la insulina, y control glicémico. En la ERC en últimos estadios, el ejercicio ha demostrado que mejora la rigidez arterial, la tensión arterial, la función cardiorrespiratoria, y la calidad de vida(282-288). Hay menos datos disponibles acerca de los efectos benéficos del ejercicio en la ERC temprana.

Sin embargo, debido a que el riesgo cardiovascular aumenta gradualmente con un TFG más baja y con una ACR más alta, se espera que el ejercicio también ayude a evitar la enfermedad cardiovascular progresiva en ERC menos severa. De hecho, en personas con categorías TFG G3a a G4 (TFG 15-59 ml/min/1,73 m2 ), el ejercicio a largo plazo mejoró el deterioro físico, la rigidez arterial, y la calidad de vida relacionada con la salud(289).

Por lo tanto, se ha acordado que el ejercicio es imperativo en los pacientes con ERC(290) y que deben aplicarse los programas de apoyo que incluyen al auto-monitoreo, el refuerzo verbal y la motivación con la intención de evitar el alto riesgo cardiovascular en la ERC.

Un estudio prospectivo comparó los beneficios de 6 meses de caminata regular en 40 pacientes en pre-diálisis con categorías TFG G4 a G5 (TFG < 30 ml/min/1,73 m2 ) (20 en un grupo de ejercicio y 20 pacientes que seguían con su actividad física usual para compararlos). Las mejoras se notaron después de un mes y se sostuvieron 6 meses en los 18 de los 20 que completaron el estudio del ejercicio.

Esto incluyó mejoras en la tolerancia al ejercicio (esfuerzo reducido para lograr la misma actividad), pérdida de peso, reactividad cardiovascular mejorada, evitar un aumento de la medicación para la tensión arterial y mejoras en la calidad de la salud y de la vida, y cuantificaciones de síntomas urémicos evaluados a través de un cuestionario(291).

En ausencia de diabetes, hipertensión u otros factores de riesgo cardiovascular, falta evidencia para sustentar un enlace causal entre obesidad y ERC.

Los estudios observacionales sugieren que la obesidad es factor independiente de riesgo para la ERC(292-294). La evidencia en estudios poblacionales se contradice: algunos estudios no han podio relacionar la obesidad con una TFG menor(295, 296) posiblemente debido a que el índice de masa corporal (IMC) aislado es una medida pobre, mientras que otros sugieren que la ERC está asociada de manera independiente al IMC(297).

Se sabe desde hace algún tiempo que la obesidad está asociada a glomeruloesclerosis focal secundaria y segmental(298); sin embargo, las asociaciones significativas entre obesidad y ERC en grandes estudios observacionales, tales como el Framington Heart Study, desaparecen después del ajuste de la edad, género y factores de riesgo cardiovascular(299).

Sin embargo, la revisión sistemática y el metanálisis de intervenciones para pérdida de peso en la ERC han mostrado que la pérdida de peso está asociada a una disminución significativa de la proteinuria y de la tensión arterial sistólica sin una disminución adicional en la TFG en personas con ERC durante un seguimiento promedio de 7,4 meses(300). Una revisión sistemática adicional obtuvo conclusiones similares.

Las intervenciones para la pérdida de peso se asociaron a proteinuria y albuminuria disminuida en 1,7g (IC 95 %: 0,7-2,6 g) y 14 mg (IC 95 %: 11-17 mg), respectivamente (p< 0,001) en la proteinuria y 1,1 mg (IC 95 %: 0,5-2,4 mg; p = 0,011) en la albuminuria, respectivamente, independientemente de la reducción en la tensión arterial.

Múltiples estudios documentan una clara asociación entre tabaquismo y daño renal en la población general, en pacientes con diabetes e hipertensión(302). El tabaquismo está relacionado causalmente con eventos cardiovasculares en la población general y también se asocia a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC(303-306). Todos los estudios que investigan los efectos benéficos de dejar de fumar sobre la función renal han sido positivos(307-311).

6.1.6.2. Razones para la recomendación

Las personas con ERC han auto-reportado función física disminuida y que no están aeróbicamente en forma como la población general. La fragilidad, el desempeño físico, la discapacidad y los síndromes geriátricos son comunes en adultos mayores incluso con enfermedad renal leve. La funcionalidad física reducida y la inactividad están asociadas a mayor mortalidad y a una pobre calidad de vida.

La obesidad está asociada a mayor morbilidad, mortalidad y reducción en la expectativa de vida y lleva a un incremento en la incidencia de diabetes, hipertensión y dislipidemia. Las asociaciones entre el tabaquismo y la ERC sugieren que fumar aumenta el riesgo de la falla renal y que dejar de fumar disminuye dicho riesgo. Así, esta recomendación refleja la importancia de asegurar recomendaciones para el estilo de vida.

Implicaciones para la práctica clínica y la política pública.

La implementación de esta recomendación no tiene costo para la salud pública pero tiene el potencial de alcanzar ganancias de gran alcance en la salud pública relacionadas la salud de la población y los costos en economía de la salud.

6.1.6.3. Ajustes para la implementación en el contexto colombiano

El grupo de trabajo para la adopción de la guía no consideró que se requirieran ajustes a las recomendaciones para su implementación en el contexto colombiano.

6.1.6.4. Brechas en la investigación

El GDG de la guía KDIGO no redactó recomendaciones de investigación sobre modificaciones del estilo de vida para el manejo de la progresión de la ERC. El grupo de trabajo para la adopción de la guía tampoco identificó brechas de investigación relacionadas con este tema.