Evaluación de Albuminuria

4.4.3. Evaluación de albuminuria

13. Se sugiere utilizar las siguientes medidas para la evaluación inicial de la proteinuria (en orden descendente de preferencia; en todos los casos se prefiere una muestra de orina tomada a primera hora de la mañana)

• Relación albúmina creatinina en orina;

• Razón proteína creatinina en orina;

• Análisis de orina mediante tiras reactivas para proteínas totales con lectura automatizada;

• Análisis de orina mediante tiras reactivas para proteínas totales con lectura manual.

(Recomendación débil a favor, calidad de la evidencia moderada)

14. Se recomienda a los laboratorios clínicos reportar la relación albúmina creatinina y la razón proteína creatinina en muestras de orina no minutada además de la concentración de albúmina o concentraciones de proteinuria.

(Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada).

15. Los médicos deben entender los escenarios que pueden afectar la interpretación de las mediciones de la albuminuria y deben ordenar pruebas confirmatorias tal como se indica:

• Confirmar la albuminuria y la proteinuria positiva según tiras reactivas mediante medición cuantitativa en laboratorio y expresarla, siempre que sea posible, como razón frente a la creatinina.

• Confirmar la relación albúmina creatinina mayor o igual a 30 mg/g (≥ 3 mg/mmol) en una muestra de orina aleatoria no minutada con una muestra posterior de orina tomada a primera hora de la mañana.

• Si se requiere una estimación más exacta de albuminuria o de proteinuria total, medir la tasa de excreción de albúmina o la tasa total de excreción de proteína en una muestra de orina minutada.

(Sin Gradar)

4.4.3.1. Resumen de la evidencia

¿Por qué se recomienda la medición de la albúmina en lugar de la proteína total?

La medición de la albúmina en orina provee una medición más específica y sensible de los cambios en la permeabilidad glomerular que la proteína urinaria total(80, 86, 87). Existe evidencia sustancial que relaciona la albuminuria aumentada con los resultados de la ERC(15, 16) (por ejemplo, Prognosis Consortium(15, 33, 76, 88); Nord-Trøndelag Health Study [HUNT 2](89), Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease [PREVEND](90)).También existe evidencia en el sentido de que la albúmina urinaria es un examen más sensible para posibilitar la detección de patología glomerular asociada a algunas otras enfermedades sistémicas incluyendo diabetes, hipertensión y esclerosis sistémica(91-94).

En condiciones de buena salud, se pierden cantidades relativamente pequeñas de albúmina (< 30 mg/24 horas) en la orina. Debido a ello, y además porque las pruebas de proteína total son imprecisas y poco sensibles a las bajas concentraciones. Pueden ocurrir incrementos relativamente considerables en la excreción de la albúmina en orina sin ocasionar un incremento significativo medible en la proteína urinaria total(80).

La medición de proteína total es problemática en la orina debido a: gran variación entre muestras en la cantidad y composición de las proteínas; concentraciones altas y variables de sustancias no proteicas que interfieren en relación con la concentración de proteína; y un alto contenido de iones inorgánicos.

Todos estos factores afectan la precisión y exactitud de los diferentes métodos. En la actualidad, la mayoría de los laboratorios utilizan ya sea la turbidimetría o la colorimetría(95) para medir la proteína total. Y así como sucede con el análisis mediante tiras reactivas en orina, estos métodos no proporcionan igual especificidad y sensibilidad analítica para todas las proteínas que pueden contribuir a diversos estimados de la prevalencia de la proteinuria(96, 97).

La mayoría de los métodos tiende a reaccionar con más fuerza con la albúmina que con la globulina y otras proteínas no albuminoides(41, 98-100). Existen interferencias significativas que ocasionan falsamente resultados altos(101-103).

No hay procedimiento de medición de referencia y no hay material de referencia estandarizado para la proteína total en orina en la lista del Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine (JCTLM). La variedad de métodos y materiales calibradores en uso significa que existe variación inevitablemente significativa entre laboratorios(104-106). Debido a que se mide una mezcla variable de proteína, es difícil definir un material de referencia estandarizado.

¿Cómo debe medirse y reportarse la albúmina?

La albúmina debe medirse utilizando pruebas inmunológicas capaces de cuantificar, específicamente y con precisión. La albúmina en bajas concentraciones y de producir resultados cuantitativos sobre el rango clínico pertinente.

En la actualidad, y de manera predominante, la albúmina urinaria es medida por laboratorios de diagnóstico utilizando pruebas turbidimétricas(95). Hoy en día no hay procedimiento de medición de referencia ni material estandarizado de referencia para la albúmina urinaria en la lista del JCTLM. Aunque el National Kidney Disease Education Program (NKDEP) y la International Federation of Clinical Chemistry and Laboratoty Medicine han establecido recientemente un comité conjunto para abordar estos asuntos(107).

En la actualidad, la mayoría de las pruebas están estandarizadas con respecto a un material calibrador basado en suero (CRM 470) distribuido por el Institute for Reference Materials and Measurement (IRMM) de la Comisión Europea, tal como fue recomendado previamente por KDIGO(37).

La concentración de albúmina debe reportarse como una razón a la concentración de creatinina urinaria (mg/mmol o mg/g). Los resultados de la relación albúmina creatinina deben expresarse en un lugar decimal (mg/mmol) o en números enteros (mg/g).

Tanto las pruebas enzimáticas como la de Jaffe son adecuadas para la medición de creatinina en orina. Se sugiere que el término “microalbuminuria” no se utilice más debido a que se puede llevar a confusión al sugerir que la albúmina puede ser pequeña o diferente de alguna manera. Las categorías propuestas de albuminuria A1-3 son una manera clínicamente más significativa para expresar la información acerca de la categorías dentro del continuo de los números reales de la excreción de albúmina.

Los dispositivos de tiras reactivas para diagnóstico inmediato con capacidad para medir las concentraciones bajas de albúmina también están disponibles y producen resultados tanto semi-cuantitativos como plenamente cuantitativos de la relación albúmina creatinina.

Se ha demostrado un razonable desempeño analítico(108-110) y diagnóstico(111-113). Mientras que los estudios de estos dispositivos han estado más bien limitados por el tamaño, ellos demuestran su potencial para jugar un papel significativo en el protocolo de atención de pacientes de los que sospecha que tienen ERC.

¿Por qué se consideran los dispositivos de tiras reactivas para la medición de proteína menos precisos que la medición en laboratorio?

Los dispositivos de tiras reactivas para la detección de proteinuria se han utilizado por más de 50 años. Como ya se discutió, un resultado positivo en tira reactiva también se asocia a resultados de la ERC. Tales dispositivos se han utilizado para apoyar programas de tamización en algunos países(114-116) aunque parece que no hay evidencia que apoye dicha tamización en poblaciones no seleccionadas(117).

Aunque busque medir la proteína total, el material de la tira es más sensible a la albúmina(118-120).

Existe evidencia de que las tiras de diferentes productores funcionan de manera diferente en la concentración de corte (“+”) de 300 mg/l y los grados de “positividad” entre diferentes productores no siempre corresponden con la misma concentración nominal de proteína en la orina(87). Las orinas concentradas pueden dar un cambio de color en el rango positivo de un dispositivo de tira reactiva aunque la pérdida de proteína siga siendo normal y viceversa.

Los resultados falso-positivos pueden ocurrir si la orina está alcalinizada (por ejemplo, debido a infección en el tracto urinario) o en presencia de compuestos de amonio cuaternario que alteran el pH de la orina. El funcionamiento de las tiras reactivas depende del operador(121) y se ve afectado por la presencia de compuestos de colores tales como la bilirrubina y ciertas drogas (por ejemplo, ciprofloxacina, quinina, y cloroquina)(122).

Las tiras reactivas no pueden distinguir de manera confiable entre categorías de proteinuria(87, 120) y muestran una precisión diagnóstica relativamente pobre para la detección de la proteinuria(123, 124).

En el estudio Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab), una lectura en tira reactiva de +, o mayor, tenía una sensibilidad del 58 % y del 99 % para la detección de la relación albúmina creatinina ≥ 30 mg/g (≥ 3 mg/mmol) y ≥ 300 mg/g (≥ 30 mg/mmol), respectivamente. El 47 % de los individuos que tuvieron como resultado +, o más alto, tenían un relación albúmina creatinina ≥ 30 mg/g (≥ 3 mg/mmol) en pruebas de laboratorio(125).

Dispositivos automatizados capaces de leer los cambios de color de las tiras reactivas con espectrometría reflectante están disponibles. Estos reducen la variabilidad inter-operador y mejoran la precisión diagnóstica(113, 121, 126). Un test de almohadilla para la creatinina se ha añadido a algunos sistemas de tiras reactivas con el fin de posibilitar el reporte de una razón proteína creatinina y así reducir la variación intra-individual observada con recolecciones aleatorias de orina. Dichos dispositivos han demostrado ser adecuados para descartar proteinuria significativa (> 300 mg/24 horas) en un entorno de pacientes ambulatorios(112).

Corrección para dilución urinaria.

Debido a que la excreción de creatinina en la orina es más bien constante a lo largo del período de 24 horas, la medición de la ACR (o de la razón proteína creatinina) permite la corrección para variaciones en la concentración urinaria(127, 128).

La ACR es una alternativa adecuada para la medición cronometrada de pérdida de albúmina en orina(129-134). La razón proteína creatinina sobre muestras aleatorias o de primera hora de la mañana muestran buen desempeño diagnóstico y correlación con la recolección de 24 horas(123, 126, 135-141).

Expresar la albúmina como una razón con la creatinina reduce la variabilidad intraindividual: se ha reportado la más baja variabilidad para la ACR en muestras EMU en oposición a otras muestras no cronometradas o recolecciones cronometradas(107, 142). En un estudio, la variabilidad de la albúmina se redujo del 80 % al 25 % cuando se expresó como una ACR en lugar de hacerlo como concentración de albúmina(143).

La variación biológica en el sujeto para la ACR urinaria en una muestra de orina temprana en la mañana se ha reportado en el 31 %, en comparación con el 36 % para la concentración del albúmina urinaria(144). El mismo estudio reportó variabilidad en la ACR del 103 % y del 85 % en recolecciones aleatorias y cronometradas en 24 horas, respectivamente(144).

La variación intra-individual para la pérdida de proteína también está reducida de manera significativa cuando se reportó como razón proteína creatinina en comparación con la concentración de proteína en muestras aleatorias de orina recolectadas a lo largo del día (una reducción media del 97 % al 39 %)(143).

¿Por qué y cómo debe confirmarse un hallazgo de albuminuria?

Dada la alta variabilidad biológica y otras causas patológicas y fisiológicas de la albuminuria (Tabla 12)(129), se recomienda repetir las pruebas para confirmar la albuminuria, idealmente utilizando una muestra de orina de la mañana y pruebas de laboratorio (Figura 13).

Ha habido mucha discusión en la literatura acerca de la muestra de orina apropiada a utilizar en la investigación de la pérdida de proteína. En general se reconoce que una muestra de 24 horas es el medio definitivo para demostrar la presencia de proteinuria. Sin embargo, se pueden usar muestras obtenidas durante la noche, en la primera evacuación en la mañana, en la segunda evacuación en la mañana, o de manera aleatoria.

En una revisión sistemática se mostró que la razón proteína creatinina aleatoria tuvo mejor desempeño como prueba para descartar proteinuria significativa que como una prueba de “inclusión”. Los autores sugirieron que los resultados positivos de la razón proteína creatinina pueden seguir requiriendo la confirmación con una recolección de 24 horas(150).

Si un una muestra de orina en la mañana temprana no está disponible, las muestras posteriores pueden proporcionar una indicación confiable de la pérdida de proteína en orina en 24 horas(138).

(Lea También: Evaluación de Proteína Tubular)

4.4.3.2. Razones para la recomendación

Se recomienda la medición de la albúmina urinaria debido a que está relativamente estandarizada y porque es la proteína más importante perdida en la orina en la mayoría de las enfermedades renales crónicas.

El uso de la medición de la albúmina urinaria como examen preferido para la detección de la proteinuria mejorará la sensibilidad, calidad y consistencia al abordar la detección temprana y el manejo de la enfermedad renal.

Por el contrario, los exámenes de laboratorio que buscan medir la proteína urinaria total son generalmente defectuosos, siendo estandarizados con frecuencia contra la albúmina y son predominantemente sensibles frente a ella. Tienen mala precisión en las concentraciones bajas y demuestran una mala correlación entre laboratorios mientras que son poco sensibles, no específicos, y susceptibles a un rango de problemas de falsos positivos y falsos negativos.

Ocasionalmente puede haber razones clínicas para que un especialista utilice la razón proteína creatinina en lugar de la relación albúmina creatinina para cuantificar y monitorizar niveles significativos de proteinuria (por ejemplo, en pacientes con gammapatías monoclonales).

Los dispositivos de tiras reactivas de uso común que miden la proteína total son insuficientemente sensibles para la detección confiable de la proteinuria, no se ajustan para la concentración urinaria, y son solamente semi-cuantitativos.

Además, no existe estandarización entre los productores. El uso de dichas tiras debe desincentivarse a favor de las mediciones cuantitativas de albuminuria y proteinuria en el laboratorio. Cuando se utilizan, los resultados de las tiras reactivas deben confirmarse a través de exámenes de laboratorio (Figura 13).

La combinación de tiras reactivas con dispositivos de lector automático puede mejorar la variabilidad inter-operador.

Los dispositivos de tiras reactivas de lanzamiento más reciente capaces de producir resultados de albúmina o de proteína total como una razón a creatinine urinaria requieren evaluación adicional para proporcionar evidencia que muestre que son equivalentes en sensibilidad y especificidad a los exámenes de laboratorio y que tienen ventajas desde el punto de vista económico.

Aunque el punto de referencia sigue siendo el espécimen de 24 horas cronometrado de manera precisa, está ampliamente aceptado que es un procedimiento difícil de controlar de manera efectiva y que las imprecisiones en la recolección de orina pueden contribuir a errores en el cálculo de las pérdidas de proteína.

En la práctica, las muestras no cronometradas de orina son una primera prueba razonable para la determinación de la albuminuria.

Se prefiere una muestra de orina de la mañana (“primer paso”) ya que se correlaciona bien con la excreción de proteína en 24 horas, tiene una variabilidad intraindividual relativamente baja y se requiere para excluir el diagnóstico de proteinuria ortostática (postural). Sin embargo, es aceptable una muestra aleatoria de orina si no hay una muestra de orina de la mañana disponible.

La concentración de proteína o albúmina en una muestra de sangre se verá afectada por la hidratación (por ejemplo, qué tan diluida o concentrada es una muestra de orina).

Se considera que la excreción de creatinina es más bien constante a lo largo del día y se ha vuelto habitual el ajuste para la concentración urinaria expresando ya sea las concentraciones de proteína o de albúmina como un índice de la concentración de creatinina en la misma muestra.

Las recolecciones cronometradas de orina pueden utilizarse con fines confirmatorios pero no se requieren excepto en circunstancias en las cuales la relación albúmina creatinina en orina es menos precisa.

Vale la pena anotar que la excreción de albúmina y proteína muestra considerable variabilidad biológica y puede verse aumentada debido a una variedad de factores patológicos y no patológicos. En consecuencia, se recomienda la confirmación de los índices aumentados de excreción.

Implicaciones para la Práctica Clínica y la Política Pública.

Los costos directos de los reactivos de la medición de la proteína total son en general más bajos que aquellos de la medición de la albúmina, que requiere reactivos basados en anticuerpos. Con frecuencia se considera que los análisis con tiras reactivas son una opción más barata. Por lo tanto, algunos sistemas de salud pueden tener dificultades justificando las recomendaciones de esta guía.

El costo de las pruebas diagnósticas varía dependiendo de los acuerdos financieros locales entre los hospitales y los proveedores. En Inglaterra, el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) hizo un muestreo aleatorio de un pequeño número de laboratorios y calculó el costo promedio de una ACR en £2,16 mientras que una razón proteína creatinina cuesta £1.42(152).

Se reconoce que el uso mayor de las pruebas ACR puede reducir el costo unitario sobre la base de economías de escala.

En Canadá se han citado costos de análisis de laboratorio (dólares canadienses): $2,81 para tira reactiva, $11,67 para razón proteína creatinina, y $29,23 para ACR(153). En relación con tiras reactivas específicas para albúmina, se ha reportado un costo de aproximadamente $4 para una prueba Micral II (Roche Diagnostics) en comparación con $2 para una ACR en laboratorio(154).

La efectividad, en términos de costo y clínicos, de un enfoque que utiliza pruebas con tiras reactivas seguido por medición en laboratorio en comparación con un enfoque en el que las muestras se envían directamente al laboratorio (sea para la medición de albúmina o proteína) se ha evaluado recientemente en un modelo basado en economía de la salud(152).

El modelo favoreció abandonar el uso de tiras reactivas para la identificación de proteinuria.

Áreas de Controversia, Confusión o No Consenso.

Algunos datos sugieren que la ACR es un predictor más pobre de la pérdida total de proteína en 24 horas que la razón proteína creatinina(155) y no tiene ninguna ventaja sobre esta como predictor de resultados renales y mortalidad en pacientes con ERC(156, 157).

En la predicción de futuro rechazo de trasplante, se ha reportado que la razón proteína creatinina tiene igual utilidad que la ACR(153). Aunque en un estudio separado se encontró que la ACR era un mejor predictor(158).

En el marco de preeclampsia, en general la proteinuria se define como igual o superior a 300 mg/24 horas o una razón proteína creatinina igual o superior a 300 mg/g (≥ 30 mg/mmol)(139). Y en la actualidad no existe suficiente evidencia para sustituir la medición de la albúmina en orina por proteína total en este marco(136).

La excreción de la creatinina está afectada por una variedad de influencias no renales (Tabla 14). Y, por lo tanto, de ahí sigue que puedan requerirse diferentes puntos de corte para la ACR (y la razón proteína creatinina) en diferentes individuos(155, 159).

Mientras que, en general, los puntos de corte relacionados con la edad no se han aplicado en la práctica clínica, los profesionales de la salud deben tener esto en cuenta cuando interpreten datos de la ACR en orina en personas mayores o aquellos con una muy baja masa corporal, ya que estos impactarán la excreción de la creatinina en orina.

Mientras que la mayoría de las guías están de acuerdo en que una ACR mayor a aproximadamente 3 mg/mmol (30 mg/g) es patológica en el marco de la diabetes. En la población no diabética se ha utilizado más comúnmente un umbral más alto para definir la proteinuria.

En la guía NICE, en Inglaterra y Gales, la proteinuria en individuos no diabéticos se definió como ≥ 30 mg/mmol (≥ 300 mg/g), siendo un nivel más alto de proteinuria > 70 mg/mmol (> 700 mg/g)(152). Se recomendó la confirmación de los resultados que están entre 30 y 70 mg/mmol (300-700 mg/g)(152).

Esta guía propone una definición menor de umbral en albuminuria para su uso en individuos diabéticos y no diabéticos.

Un estudio de Italia en diabetes tipo 2 ha reportado que, aunque la variación biológica intraindividual de la albuminuria es grande, una sola muestra (sea ACR o recolección cronometrada) puede clasificar a los pacientes con precisión en las categorías de albuminuria, rebatiendo la necesidad de múltiples recolecciones(142).

Algunos datos sugieren que una proporción significativa de albúmina presente en orina puede ser no inmunoreactiva(160-163) aunque este hallazgo se ha cuestionado(164, 165).

Existe literatura sustancial que utiliza el término microalbuminuria y muchas guías que existen utilizan este término. Especialmente en el contexto de la diabetes y del riesgo cardiovascular, ya que su presencia significa riesgo.

Sin embargo, el Grupo de trabajo de la guía KDIGO cree que es importante promover, para esta guía internacional, las “mejores prácticas” y claridad de comunicación. Y ya que el riesgo de eventos adversos es continuo en el espectro de la albuminuria, se promueve la adopción del término “albuminuria” con la subsecuente cuantificación del nivel o de la cantidad.

4.4.3.3. Ajustes para la implementación en el contexto colombiano

El grupo de trabajo para la adopción de la guía no consideró que se requirieran ajustes a las recomendaciones para su implementación en el contexto colombiano.

4.4.3.4. Brechas en la investigación

El GDG de la guía KDIGO no redactó recomendaciones de investigación sobre la evaluación de la proteína albúmina. El grupo de trabajo para la adopción de la guía tampoco identificó brechas de investigación relacionadas con este tema.