Quimioterapia en el Manejo de las Mujeres con Carcinoma Infiltrante de Cuello Uterino

3.4 Quimioterapia

11. ¿Cuál es el mejor esquema de quimioterapia concomitante a radioterapia (cisplatino, gemcitabine, taxo-carboplatino) como tratamiento con intención curativa en el manejo de las mujeres con carcinoma infiltrante de cuello uterino?

12. En mujeres con carcinoma infiltrante de cuello uterino y falla renal, ¿cuál es el mejor esquema de quimioterapia concomitante a la radioterapia (carboplatino, 5-fluoracilo, gemcitabine) como tratamiento con intención curativa?

13. ¿Se debe realizar tratamiento neoadyuvante a la cirugía para el manejo de las mujeres con carcinoma infiltrante no metastásico de cuello uterino?

14. En mujeres con persistencia o recaída de carcinoma infiltrante de cuello uterino, ¿cuál es el tratamiento no quirúrgico más adecuado (quimioterapia, radioterapia, ninguno) para el manejo sin intención curativa?

3.4.1 Introducción

El cáncer de cuello uterino ocupa el cuarto lugar de los tumores malignos en la mujer a nivel mundial con 528000 casos y cerca de 265000 muertes, según el reporte de GLOBOCAN 2012 (1).

Esta neoplasia ha sido tratada con cirugía, radioterapia o ambas por mucho tiempo. Sin embargo, las mujeres con cáncer localmente avanzado tienen altas tasas de recurrencia y peor supervivencia que aquellas con enfermedad temprana posterior a la realización de dichos procedimientos.

Se ha encontrado que posterior a la cirugía, existen recaídas de hasta el 30%. Con una supervivencia a 5 años entre el 80% para el estadio IB y del 30% para el estadio III (2, 3).

Para estos pacientes con enfermedad localmente avanzada, ha surgido la alternativa de la administración concomitante de radioterapia y quimioterapia a base de platino como el tratamiento estándar por sus efectos favorables en reducción en el riesgo de muerte, riesgo de recurrencia y riesgo de recurrencia local al compararlo con la administración de sólo radioterapia (4). Siendo el cisplatino la elección, como agente único en la concomitancia. Por su mejor perfil de toxicidad y similares tasas de respuesta y supervivencia global al compararlo con la combinación con 5-FU (5).

Sin embargo, han surgido nuevas combinaciones con cisplatino con resultados prometedores en diferentes desenlaces. Por lo que surge el interrogante de definir cuál es el la mejor opción de quimioterapia en la concomitancia con la radioterapia.

Los pacientes con enfermedad localmente avanzada, frecuentemente presentan insuficiencia renal obstructiva. Para estos pacientes, la administración de cisplatino es difícil teniendo en cuenta sus efectos tóxicos a nivel renal.

La experiencia del MD Anderson en pacientes con cáncer de cuello uterino estadio IIIB de 1960 a 1993 mostró que de los 983 pacientes tratados con intención curativa, menos del 5% recibieron quimioterapia concomitante y que el 30% de estos pacientes presentaban hidronefrosis (6).

Es así que aparece una nueva pregunta sobre cuál sería el mejor esquema de quimioterapia en este escenario clínico y aparecen diferentes alternativas como el carboplatino, gemcitabina entre otros. Sin embargo la literatura al respecto es limitada (7, 8).

Recientemente, la quimioterapia neoadyuvante ha sido investigada como estrategia terapéutica para la enfermedad localmente avanzada, por sus ventajas potenciales en disminución del tamaño tumoral, control de las micrometástasis y disminución del compromiso de las márgenes de resección, sin una evidencia clara en supervivencia global (9, 10).

A pesar de lo anterior, esta estrategia terapéutica es usada en países donde el acceso a la radioterapia es limitada y en casos especiales como en la mujer en embarazo.

Para los pacientes con enfermedad metastásica o los pacientes en recaída sin opción quirúrgica o de radioterapia. El tratamiento primario es la quimioterapia a base de cisplatino. Especialmente en combinación con paclitaxel por los resultados del estudio GOG 204. El cual no mostró diferencias en las diferentes líneas con respecto a tasas de respuesta. En riesgo de muerte pero sí diferencias en perfiles de toxicidad (11). Sin embargo como es en el caso de los pacientes con enfermedad localmente avanzada. El cisplatino no puede ser empleado en pacientes con compromiso de la función renal por lo que surge en este escenario el carboplatino por su bajo efecto tóxico renal y la no necesidad de hidratación, con una tasa de respuesta similar y sin diferencias en la supervivencia global (12).

Recientemente, el uso de bevacizumab asociado a la quimioterapia demostró, en un ensayo clínico aleatorizado, un aumento significativo en supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta global con respecto a las líneas de quimioterapia sin bevacizumab (13), sin demostrarse un beneficio en costoefectividad (14). A pesar de los resultados prometedores, requiere análisis económico en países en desarrollo.

El tratamiento del cáncer de cuello uterino localmente avanzado, recurrente sin opción quirúrgica o de radioterapia y del cáncer de cuello uterino metastásico, está en continua evolución. Por lo que con la presente GPC nos proponemos a orientar al personal de salud sobre cuál es el manejo más adecuado en cuanto a eficacia y seguridad.

3.4.2 Resumen de la evidencia: mejor esquema concomitante a radioterapia

Para resolver esta pregunta, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el fin de identificar revisiones sistemáticas, meta-análisis o estudios primarios que compararan la efectividad y seguridad de un régimen de quimioradioterapia con cisplatino vs gemcitabina o taxocarboplatino en mujeres con carcinoma infiltrante de cuello uterino, exceptuando población con carcinoma metastásico.

La evidencia encontrada según el tipo de estudio se evaluó con las herramientas correspondientes.

En la búsqueda no se encontraron revisiones sistemáticas ni meta-análisis que la respondieran pregunta. Por lo cual se procedió a realizar la búsqueda de estudios primarios, que condujo a la identificación de doce estudios primarios. De los cuales seis fueron estudios comparativos, y los seis restantes fueron estudios observacionales o ensayos clínicos fase II de un solo brazo. Los cuales fueron considerados también como observacionales por carecer de grupo de comparación.

Las características generales de los estudios incluidos se describen en la Tablas 3.4.1 a 3.4.4

3.4.2.1 Cisplatino vs gemcitabina

Tres ensayos clínicos aleatorizados evaluaron esta comparación: en dos estudios se comparó cisplatino vs cisplatino con gemcitabina (15, 16) y en uno se comparó cisplatino vs gemcitabina (17).

Dentro de los estudios observacionales, tres evaluaron el uso de gemcitabina con cisplatino (18-20) y uno evaluó el uso de gemcitabina en monoterapia (21). Todos los esquemas de quimioterapia fueron administrados de forma concurrente con radioterapia.

3.4.2.2 Cisplatino vs Taxol más carboplatino o derivados

Tres ensayos clínicos aleatorizados evaluaron esta comparación: se encontró un estudio que comparó cisplatino vs docetaxel más cisplatino (22) y en dos se comparó el cisplatino vs paclitaxel (23, 24).

Dentro de los estudios observacionales, uno evaluó carboplatino más paclitaxel (25) y finalmente uno evaluó sólo el carboplatino (26). Todos los esquemas de quimioterapia evaluados fueron administrados de forma concurrente con radioterapia.

3.4.3 Calidad de la evidencia

3.4.3.1 Estudios que comparan cisplatino vs gemcitabina ó gemcitabina más cisplatino

Se incluyeron 7 estudios, de los cuales tres son ensayos clínicos aleatorizados y cuatro son ensayos clínicos fase II sin grupo de comparación. La calidad global de la evidencia fue calificada de acuerdo a la metodología GRADE como de moderada a muy baja calidad para todos los desenlaces.

El riesgo de sesgo fue calificado como serio en los ensayos clínicos, a partir de lo observado en la valoración de la calidad de acuerdo con la herramienta Cochrane. Debido a falta en el reporte de asignación aleatoria y enmascaramiento de la asignación. Lo cual potencialmente implica sesgo de selección de la población. Así como por reporte incompleto de la información, relacionado principalmente con los desenlaces de efectividad. Debido a pérdidas de seguimiento relacionadas con la progresión de la enfermedad y toxicidad de las intervenciones.

En relación con los estudios observacionales, el riesgo de sesgo evaluado con la herramienta SIGN para estudios de cohorte mostró un riesgo muy serio de sesgo debido a la naturaleza observacional de los estudios, y a las pérdidas observadas y modificación de las intervenciones en relación con la progresión de la enfermedad y la toxicidad relacionada.

Por otra parte, también se vio afectada la calidad de la evidencia debido a que los estudios observacionales correspondieron a ensayos fase II de un solo brazo. Por lo cual se considera evidencia indirecta. Ya que al carecer de grupo de comparación, no es posible establecer la efectividad o seguridad de las intervenciones.

Finalmente, dentro de los ensayos clínicos, las estimaciones de efectividad fueron imprecisas, con intervalos de confianza amplios, indicando gran variabilidad en las mismas.

Ensayos clínicos aleatorizados:

El estudio de Dueñas y cols (15) fue llevado a cabo entre mayo de 1999 y 2000 en un total de 83 pacientes. Se comparó cisplatino 40mg/m2 más gemcitabina 125mg/m2 con radioterapia concurrente vs cisplatino (40mg/m2) con radioterapia concurrente. El estudio de Dueñas y cols (16) es un estudio fase III multicéntrico llevado a cabo en Argentina, Bosnia, Herzegovina, India, México, Pakistán, Panamá, Perú y Tailandia.

Fue llevado a cabo entre Mayo de 2002 y Marzo de 2004, con 515 mujeres incluidas. Se comparó cisplatino (40mg/m2) semanal por 6 semanas vs gemcitabina (125mg/m2) más cisplatino (40mg/m2) semanal por seis semanas, ambos regímenes con radioterapia concurrente.

El estudio de Verma y colaboradores (17) es un estudio observacional tipo cohorte retrospectiva, llevado a cabo entre Julio de 2004 a Junio de 2005.

Se evaluó el tratamiento con Cisplatino (40mg/m2) semanal, comparado con gemcitabina (150mg/m2) semana, ambos regímenes con radioterapia concurrente.

Estudios observacionales:

El estudio de Hashemi y colaboradores (18) es un estudio fase II realizado entre septiembre de 2009 y septiembre de 2010. Se evaluó quimioradioterapia concurrente con gemcitabina (35mg/m2) y cisplatino (60mg/ m2) semanal. El estudio de Pattaranutaporn y cols (21) es un estudio fase II llevado a cabo entre enero y abril de 1999. Se evaluó gemcitabina (300mg/m2) una vez a la semana, concurrente con radioterapia.

En el estudio de Umanzor y cols (19) se evaluó Gemcitabina (125mg/m2) y cisplatino (40mg/m2) concurrente con radioterapia. Es un ensayo fase II llevado a cabo entre abril 2001 y junio 2002. El estudio de Zarba y colaboradores (20) es un Ensayo fase I/II llevado a cabo entre julio de 1999 a marzo de 2001. Se evaluó cisplatino (40mg/m2) y gemcitabina (75mg/m2 a 150mg/m2) concurrente con radioterapia.

3.4.3.2 Estudios que comparan cisplatino con taxocarboplatino y similares

Se incluyeron cinco estudios, de los cuales tres fueron ensayos clínicos aleatorizados, uno fue un ensayo clínico fase II sin grupo de comparación y uno fue una cohorte retrospectiva, sin grupo de comparación. La calidad de la evidencia de acuerdo a la metodología GRADE fue moderada a muy baja.

El riesgo de sesgo en los ensayos clínicos fue valorado con la herramienta Cochrane. Se encontró un riesgo serio de sesgo debido a fallas en el reporte de la asignación aleatoria y enmascaramiento de la asignación, que implicó pérdidas de pacientes posterior a la aleatorización. Aunque no se detectó sesgo de selección relacionado.

También se detectó como posible fuente de sesgo de selección la falta de enmascaramiento en el seguimiento. Lo cual llevó a pérdidas desbalanceadas de pacientes a lo largo del estudio.

Los estudios observacionales fueron evaluados con la herramienta SIGN para estudios de cohorte. Se observó riesgo muy serio de sesgos por su naturaleza observacional y por fallas en la definición de las intervenciones y el seguimiento de las pacientes.

También, se encontró evidencia con baja precisión, por lo cual, en general, los desenlaces fueron calificados con riesgo serio a muy serio de imprecisión. Así como indirecta en el caso de los estudios observacionales.

Ensayos clínicos aleatorizados:

El estudio de Pu y colaboradores (22) es un ensayo clínico aleatorizado realizado entre abril de 2003 a abril de 2008 en China. Se comparó cisplatino (40mg/m2 ) semanal concurrente con radioterapia vs docetaxel (40mg/m2) más cisplatino (30mg/m2) semanal concurrente con radioterapia. El estudio de Sehouli y col comparó un régimen basado en paclitaxel 175mg/m2 más carboplatino (5 veces el AUC) vs cisplatino 40mg/m2 semanal, con radioterapia concurrente.

El estudio de Geara y colaboradores (24) es un ensayo clínico aleatorizado llevado a cabo con pacientes del American University of Beirut Medical Center entre Mayo de 2000 y Mayo de 2004. Se comparó cisplatino (40mg/m2) semanal con radioterapia concurrente vs paclitaxel (50mg/m2) semanal con radioterapia concurrente.

Estudios observacionales:

El estudio de Vos y colaboradores (25) es un ensayo fase II de un brazo. Se llevó a cabo entre enero de 2000 y marzo de 2002. Se evaluó carboplatino (dos veces el AUC) y paclitaxel (60mg/m2) cada semana, concomitante con radioterapia.

El estudio de Katanyoo y colaboradores (26) es un estudio retrospectivo de pacientes manejadas entre enero de 1997 y diciembre de 2008. Se evaluó carboplatino (100mg/m2 ó 2 veces el AUC, a la semana) concurrente con radioterapia.

(Lea También: Tratamiento en Mujeres con Carcinoma Infiltrante de Cuello Uterino y Falla Renal)

3.4.4 Resumen de resultados

3.4.4.1 Comparación cisplatino vs. Cisplatino más gemcitabina

3.4.4.1.1 Márgenes positivos ó respuesta parcial

Seis estudios evaluaron este desenlace. En el estudio de Dueñas González y colaboradores se evaluó el tratamiento con cisplatino vs cisplatino y gemcitabina (mediana de 20 meses de seguimiento). En el cual se encontró una mayor frecuencia de respuesta parcial en el grupo de tratamiento con cisplatino. Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (RR: 2 IC95% 1.02-3.91) (15).

En el estudio de Verma 2009, con una mediana de seguimiento entre 10.4 meses y 10.9 meses. No se observaron diferencias en la ocurrencia de respuesta parcial en pacientes manejadas con cisplatino vs quienes recibieron gemcitabina. Aunque la diferencia tampoco fue estadísticamente significativa (RR 1.04 IC95% 0.39-2.8) (17).

En relación con los estudios observacionales que evaluaron el uso de gemcitabina como parte de la radioquimioterapia concurrente, Hashemi y colaboradores encontraron que en tres meses de seguimiento posterior al tratamiento con gemcitabina más cisplatino. Se presentaron residuos de hasta 2.5cm en cérvix en 16.7% de las pacientes (18).

Umanzor y colaboradores (19) encontraron, en un rango de seguimiento de 12-29 meses, respuesta parcial en 10% de las pacientes y Zarbá y colaboradores (20) observaron 11.1% de pacientes con respuesta parcial con una mediana de seguimiento de 26 meses.

Pattaranutaporn y colaboradores evaluaron el uso de gemcitabina concurrente con radioterapia, y encontraron en un rango de seguimiento de 7.4 meses a 22.9 meses, respuesta parcial o no respuesta en 10.5% de las pacientes (21).

3.4.4.1.2 Progresión de la enfermedad

Seis estudios evaluaron este desenlace. En el estudio de Dueñas González y colaboradores (2005) no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la progresión de la enfermedad al comparar el tratamiento con cisplatino vs cisplatino más gemcitabina en 20 meses de seguimiento (se presentaron dos casos de progresión en el grupo de monoterapia, vs ninguno en el grupo de tratamiento combinado, RR no estimable) (15).

En la misma comparación, sin embargo, esta diferencia fue estadísticamente significativa, a favor del régimen combinado, con una mediana de seguimiento de 46 meses (HR: 0.68 IC95% 0.49-0.95) (16).

En un rango de seguimiento de 10.4 meses-10.9 meses, Verma y colaboradores no encontraron diferencias significativas en la progresión libre de la enfermedad con el tratamiento con cisplatino comparado con gemcitabina en la radioquimioterapia concurrente (RR 1.15 IC95% 0.7-1.86) (17).

En los estudios observacionales, la progresión de la enfermedad fue de 0% en 19 pacientes manejadas con gemcitabina en quimioradioterapia concurrente (21). Mientras la supervivencia libre de progresión bajo tratamiento con cisplatino más gemcitabina fue de 80% en un rango de seguimiento de 12-29 meses (19), y del 67% para el mismo régimen en el estudio de Zarbá y colaboradores (20).

3.4.4.1.3 Recaída loco-regional

Siete estudios evaluaron este desenlace. Se observó recaída local en 5% de las pacientes tratadas con cisplatino, vs 0% en las pacientes tratadas con el régimen combinado de cisplatino más gemcitabina en una mediana de 20 meses de seguimiento (15).

Esto es similar a lo observado con la misma comparación posteriormente en el estudio de Dueñas González en 2011. Donde la frecuencia de recaída local fue inferior en el grupo manejado con el tratamiento combinado de cisplatino más gemcitabina vs cisplatino en una mediana de 46 meses de seguimiento. Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (RR 0.68 IC95% 0.44-1.06) (16). En la comparación de cisplatino vs gemcitabina. No se observaron diferencias en la recaída local entre las dos alternativas (RR 0.98 IC95% 0.63-1.52) en un rango de seguimiento hasta 10.9 meses (17).

Se observó 6.7% de recaída locoregional en tratamiento con gemcitabina más cisplatino en un rango de tres meses de seguimiento (18), del 10% en un rango de seguimiento de 12-29 meses en tratamiento de cisplatino más gemcitabinina (19) y del 11% en tratamiento combinado de gemcitabina más cisplatino en una mediana de 26 meses de seguimiento (20), del 10 .5% en tratamiento con gemcitabina en un rango de 7.4-22.9 meses de seguimiento (21).

3.4.4.1.4 Recaída a distancia

Seis estudios evaluaron este desenlace. No se observaron diferencias en la recaída a distancia en una mediana de 20 meses de seguimiento posterior al tratamiento con cisplatino vs cisplatino más gemcitabina (RR 1.08 IC95% 0.07-16.62) (15). Sin embargo, en una mediana de seguimiento de 46.9 meses se observó que el riesgo de recaída a distancia en pacientes que recibieron cisplatino más gemcitabina fue menor comparado con el de quienes recibieron la intervención combinada (RR 0.51 IC95% 0.31-0.83) (16).

Al comparar sólo cisplatino vs gemcitabina, esta diferencia también favoreció a la gemcitabina. Pero no fue estadísticamente significativa, con un seguimiento entre 10.4 a 10.9 meses (RR 1.1 IC95% 0.88-1.38) (17).

Se observó recaída a distancia en 23.3% de pacientes en tratamiento con gemcitabina más cisplatino en 3 meses de seguimiento (18), 5.3% de recaída a distancia en 7.4-22.9 meses de seguimiento posterior a tratamiento con gemcitabina (21) y en 8.3% en una mediana de 26 meses posterior a tratamiento de cisplatino más gemcitabina (20).

3.4.4.1.5 Supervivencia global

Cinco estudio evaluaron este desenlace. En el estudio de Dueñas González no se encontraron diferencias en la supervivencia global en 20 meses de seguimiento entre el tratamiento con cisplatino (5%) vs cisplatino más gemcitabina (0%) (15). Pero para la misma comparación se encontró diferencia estadísticamente significativa en una mediana de seguimiento de 46.9 meses. A favor del tratamiento combinado (HR 0.68 IC95% 0.49-0.95) (16). Se observó 100% de supervivencia en un rango de 7.4-22.9 meses de seguimiento posterior a tratamiento con gemcitabina (21). De 85% a dos años de seguimiento posterior al tratamiento con cisplatino más gemcitabina (19) y de 72.2% en tres años de seguimiento posterior a tratamiento con el mismo régimen (20).

3.4.4.1.6 Eventos adversos

Los eventos adversos hematológicos más frecuentes encontrados en los ensayos clínicos fueron la trombocitopenia grado 0 (RR1.02 IC95% 0.95-1.16 a favor del cisplatino vs cisplatino más gemcitabina) (15). La neutropenia febril grado 0 (RR 0.98 IC95% 0.96-1.0 a favor del cisplatino vs Cisplatino más gemcitabina) (16) y la anemia grado 1 (RR 1.14 IC95% 0.66-1.97 a favor de la gemcitabina vs cisplatino) (17). Los eventos adversos no hematológicos más frecuentes fueron las reacciones cutáneas grado 0 (RR 1.14 IC95%0.93-1.4 a favor del cisplatino vs cisplatino más gemcitabina) (15) y grado 1 (RR 0.98 IC95% 0.63-1.52 a favor del cisplatino vs gemcitabina) (17), y la alteración en la creatinina grado 0 (RR 0.97 IC95% 0.95-1 a favor de la combinación cisplatino más gemcitabina vs cisplatino solo) (16).

En relación con los eventos adversos grado 3-4, fueron más frecuentes en general los hematológicos en el grupo de régimen combinado (71.9%) que en el grupo de cisplatino (23.9%) (16). La leucopenia grado 3 en el grupo de régimen combinado (60%) que en el grupo de cisplatino (17.5%) (15). La anemia grado 3 fue más frecuente en el grupo cisplatino (2/16 pacientes) que en el de gemcitabina (4/20); y dentro de los no hematológicos, la toxicidad gastrointestinal baja (2/16 pacientes) en el grupo de cisplatino que en el grupo de gemcitabina (3/20 pacientes) (17).

En los estudios observacionales, se observó anemia grado 1 un 36.7% de seguimiento en el régimen combinado de gemcitabina más cisplatino (18), leucopenia grado 1-2 en 94.7% de pacientes en tratamiento con gemcitabina (21), anemia y neutropenia grado 2 en 15% cada una, posterior al tratamiento con cisplatino y gemcitabina (19), y cutánea en 3.8% de pacientes posterior al tratamiento con cisplatino más gemcitabina (20).

En relación con los eventos adversos no hematológicos, se observó cistitis grado 1 en 46.7% de pacientes en tratamiento con gemcitabina más cisplatino (18), diarrea grado 1-2 en 52.6% de pacientes en manejo con gemcitabina (21); y en 35.0% en pacientes en pacientes en manejo cisplatino más gemcitabina (19).

En relación con los eventos adversos grado 3-4, se observó que el más frecuente fue la leucopenia grado 3 en 10% de pacientes en manejo con gemcitabina más cisplatino (18); anemia, diarrea y dermatitis en 1/19 pacientes, cada uno, en manejo con gemcitabina (21); y diarrea, mucositis y náusea/vómito grado 3 en 11.5%, respectivamente, en pacientes en manejo con cisplatino más gemcitabina (20)

3.4.4.2 Taxocarboplatino, paclitaxel y otros

3.4.4.2.1 Márgenes positivos o respuesta parcial

Dos estudios evaluaron este desenlace. En el estudio de de Vos y colaboradores, la frecuencia de márgenes positivos posterior al tratamiento con carboplatino más paclitaxel, en una mediana de seguimiento de 26 meses, fue de 2/8 pacientes (25%) (25).

En el estudio observacional de Katanyoo y colaboradores se evaluó la respuesta parcial al tratamiento con carboplatino en un rango de seguimiento de 2-166 meses. La cual fue de 4.1% en 148 pacientes incluidas en el estudio (26).

3.4.4.2.2 Progresión de la enfermedad

Éste desenlace se evaluó en tres estudios. La supervivencia libre de progresión de la enfermedad se evaluó en el estudio de Pu y colaboradores, donde se comparó el régimen de quimioradioterapia concurrente con cisplatino vs docetaxel más cisplatino. En el cual, con una mediana de seguimiento de 60 meses, ésta fue superior en el grupo de régimen combinado. Aunque no fue estadísticamente significativa esta diferencia (HR 0.64 IC95% 0.4-1.03) (22).

Tampoco fue superior el tratamiento combinado de paclitaxel más carboplatino comparado con cisplatino en relación con supervivencia libre de progresión en dos años de seguimiento (RR 1.07 IC95% 0.94-1.21) (23). En un estudio observacional se encontró supervivencia libre de progresión en 5 años de seguimiento posterior a quimioradioterapia concurrente con carboplatino de 62.8% (26).

3.4.4.2.3 Recaída loco regional

Éste desenlace se evaluó en tres estudios. Se observó una mayor recaída locorregional en pacientes tratadas con cisplatino que con la combinación cisplatino más docetaxel en una mediana de 60 meses de seguimiento, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (RR 1.48 IC95% 0.78-2.81) (22). Por otra parte, se observó mayor recaída local en pacientes manejadas con paclitaxel más carboplatino que con cisplatino, en dos años de seguimiento (RR: 1.12 IC95% 0.33-3.83) (23). Finalmente, se observó mayor recaída en pacientes manejadas con paclitaxel que con cisplatino, en 10 años de seguimiento (RR 0.94 IC95% 0.22-3.94) (24).

En pacientes que recibieron carboplatino, se observó recaída local o locorregional en 4.7% de las pacientes en un rango de seguimiento entre 25-166 meses (26).

3.4.4.2.4 Recaída a distancia

Éste desenlace se evaluó en cinco estudios. Se observó mayor recaída a distancia en pacientes manejadas con cisplatino que con la combinación cisplatino más docetaxel en una mediana de 60 meses de seguimiento, aunque la diferencia no fue significativa (RR 1.81 IC95% 0.54-6.06) (22). También, se observó mayor recaída a distancia en el manejo con cisplatino comparado con paclitaxel en dos años de seguimiento, diferencia que fue estadísticamente significativa (RR 0.35 IC95% 0.18-0.71) (24). En la comparación cisplatino vs paclitaxel. Se observó mayor recaída distal en pacientes manejados con paclitaxel que con cisplatino (RR 0.75 IC95% 0.25-2.28) (24).

En pacientes que recibieron carboplatino más paclitaxel no se obervó recaída local o locorregional (25). Sin embargo, en pacientes que recibieron carboplatino. Se observó recaída local o locorregional de 19.6% en un periodo de seguimiento entre 25-166 meses (26).

3.4.4.2.5 Supervivencia global

Este desenlace se evaluó en cuatro estudios. La tasa de supervivencia global fue mayor en pacientes que recibieron docetaxel más cisplatino en una mediana de 60 meses de seguimiento. Comparado con quienes recibieron cisplatino. Pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR 0.65 IC95% 0.39-1.09) (22).

También, se observó mayor supervivencia global en cinco años de seguimiento en las pacientes que recibieron paclitaxel vs quienes recibieron carboplatino, comparado con quienes recibieron cisplatino, a favor de la intervención combinada (RR 1.08 IC95% 0.91-1.25) (23). Finalmente, las pacientes que recibieron cisplatino tuvieron mayor supervivencia a 10 años de seguimiento que quienes recibieron paclitaxel (RR 1.25 IC95% 0.57-2.75) (10). La supervivencia global a 5 años de seguimiento fue de 63.5% en pacientes que recibieron carboplatino (26).

3.4.4.2.6 Eventos adversos

Se observó mayor frecuencia de eventos adversos hematológicos grado cero en el grupo de pacientes manejadas con el régimen de cisplatino vs docetaxel más cisplatino en 5 años de seguimiento (RR: 1.58 IC95% 1.18-2.11) (22). Por su parte, en pacientes manejadas con cisplatino, se observaron más frecuentemente eventos adversos hematológicos grado 3-4 comparado con quienes recibieron paclitaxel más carboplatino en 2 años de seguimiento (RR 0.6 IC95% 0.43-0.83) (23).

En pacientes manejadas con paclitaxel se observó mayor ocurrencia de leucopenia grado 1-4 que en pacientes que recibieron cisplatino. Aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (RR 0.7 IC95% 0.19-2.63) (24).

En relación con los eventos adversos no hematológicos, se observaron más eventos grado 0 en el sistema nervioso en pacientes que recibieron cisplatino que en quienes recibieron docetaxel más cisplatino. La cual fue una diferencia significativa (RR 1.58 IC945% 1.17-2.11) (22). También, fue más frecuente la alopecia grado 2 en pacientes que recibieron paclitaxel que en quienes recibieron cisplatino (RR 0.6 IC95% 0.43-0.83) (23).

Se observó mayor frecuencia de diarrea grado 3-4 en pacientes que recibieron paclitaxel que en quienes recibieron cisplatino (RR 0.7 IC95% 0.32-1.55) (24).

En general, eventos adversos grado 3-4 fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibieron docetaxel más cisplatino (37.9%) que en quienes recibieron cisplatino (23.6%); en el grupo de pacientes que recibió cisplatino (48%) comparado con quienes recibieron un régimen de paclitaxel más carboplatino (34%; p=0.028).

En el estudio de Geara y colaboradores se observó más frecuentemente eventos adversos hematológicos grado 3-4 en el grupo que recibió cisplatino (12%) que en quienes recibieron paclitaxel (7%). Mientras en el grupo de paclitaxel fue más frecuente la diarrea grado ¾ (53%) que en el grupo cisplatino (37%).

En relación con los estudios observacionales, los eventos adversos hematológicos más frecuentes observados fueron neutropenia grado 3 (1/8 pacientes) en pacientes que recibieron carboplatino más paclitaxel (25) y anemia, trombocitioenia y neutropenia grado 1-2 en 28.4% de pacientes que recibieron carboplatino (26).

Los eventos adversos no hematológicos más frecuentes observados fueron dolor abdominal en 5/8 pacientes que recibieron carboplatino más paclitaxel (25) y náusea, vómito, disuria y diarrea grado 1 y 2 en 39.2% de pacientes que recibieron carboplatino (26). Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentemente observados en los pacientes que recibieron carboplatino más paclitaxel fueron leucopenia y anemia grado 3 en 1/8 pacientes, respectivamente, y diarrea en 3/8 pacientes (25).

3.4.4.2.7 Calidad de vida

Este desenlace no fue evaluado en ninguno de los estudios evaluados.