Las Drogas Cardiovasculares, 1 Parte

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

El conocimiento de la anatomía y la fisiología del corazón y de los grandes vasos tuvo un gran impulso con los aportes de William Harvey (descubridor de la circulación mayor) y de Miguel Serveto (quien hizo lo mismo unos años antes con la circulación menor o pulmonar). En la parte de medicamentos, no hay duda de la hoja de digital de Withering revolucionó el manejo de la falla cardiaca y otras patologías de este órgano vital. Aunque el tratamiento actual de numerosas lesiones estructurales (valvulares, de grandes vasos y de arterias coronarias es quirúrgico, o al menos invasivo), el aporte farmacológico al tratamiento de estas enfermedades ha sido masivo y revolucionario.

Lo más importante en este campo ha sido la identificación y tratamiento de los riesgos coronarios modificables. Aparte de las tradicionales medidas sanitarias relacionadas con la dieta, el ejercicio y la supresión del tabaquismo, han aparecido una gran cantidad de drogas para la hipertensión, la diabetes y la hiperlipidemia, al igual que para tratar sus complicaciones. La dieta debe ser balanceada, idealmente fraccionada, normo o hipocalórica (para corregir el sobrepeso y la obesidad) pobre en grasas saturadas, rica en fibra, potasio y antioxidantes, que elimine o reduzca los azúcares refinados, no debiéndose abusar de la sal. Como quien dice, rica en verduras y cereales, frutas que aporten fibra, vitaminas y antioxidantes, con calorías de lenta absorción; carnes blancas, no fritas, especialmente el pescado, leche descremada y de golpe la copita de vino tinto, que en forma moderada mejora la función endotelial. El ejercicio, al menos moderado, es recomendable y disminuye el riesgo de enfermedades como la diabetes.

Tomemos el caso de la hipertensión arterial sistémica, que afecta al 20% de la población adulta, y que se ha convertido en una frecuente causa de consulta al aumentar cada vez más la expectativa de vida de la gente. Pues resulta que para mediados del siglo XX no había drogas para tratarla, y las medidas debían ser higiénicas, es decir dieta hiposòdica, hipocalórica, ejercicio, etc. La reserpina (extraída de la planta Rauwolfia serpentina) fue tal vez lo primero que recordamos en este campo, proveniente de la medicina folclòrica de la India (Fig.39-1), que es un magnífico antihipertensivo por vía parenteral (para las crisis), un mal antihipertensivo por vía oral, por su poca potencia y sus efectos colaterales, pero una terapia aceptable y muy barata, si se asocia con diuréticos; se observó que la reserpina, alcaloide de la Rauwolfia, reduce la norepinefrina y la epinefrina de los tejidos animales incluyendo el cerebro. Se supuso que ésta era la causa de los muchos efectos de la reserpina en los animales (por ejemplo el tranquilizante). Por otro lado, los iniciales ganglioplèjicos y luego la guanetidina, eran indudablemente efectivos para bajar la presión, pero las crisis hipotensivas y ortostàticas eran muy poco toleradas.

Una serie de hormonas y neurotransmisores están involucrados en el control de la tensión arterial, y la investigación en este campo ha sido importante en el desarrollo de fármacos para tratar los cambios en la presión de la sangre, particularmente de la hipertensión. La adrenalina de Abel y Takamine fue de los inicios del siglo XX; su descubrimiento hizo olvidar por décadas el interés en otras hormonas suprarrenales. Cincuenta años más tarde aparecía la electrocortina (Grundy, 1952), una hormona cromatogràficamente aislada de la “fracción amorfa” suprarrenal que en ratas adrenalectomizadas generaba 30 veces más retención de sodio y 5 veces más de kaliuresis que la 11-DOCA ya conocida; se había observado igualmente que la hipofisectomìa no frenaba la producción de dicha hormona pero que la nefrectomía no la dejaba actuar. Se cambió su nombre luego por el de Aldosterona, cuando poco tiempo después se le aisló en forma pura, se identificó químicamente, se le sintetizó y se le describió su cuadro clínico en Ann Arbor, por Jerome Conn. Como los incidentalomas còrtico-suprarrenales son frecuente hallazgo de autopsia, se creyó tener la llave secreta de la hipertensión y hasta algo así llegó a ser postulado por el Profesor Conn en algún número de la revista JAMA de la época, aunque las cosas no eran así de simples.

La hipertensión arterial es el enemigo silencioso –causante de enfermedades cardiovasculares, daño renal y ocular- que mata prematuramente a muchos seres humanos en la plenitud de su vida productiva. No en vano los medicamentos que la controlan son uno de los grandes logros de la farmacología. Los primeros antihipertensivos de los años sesenta fueron de acción central, entre el que se destaca la alfametildopa, reina indiscutible del mercado por un cuarto de siglo, pero que igual convenía asociar con el diurético para controlar la hipervolemia que seguía. El descubrimiento de receptores adrenèrgicos y de otras enzimas que intervienen en el control de la tensión arterial, además del conocimiento de los canales de calcio –que intervienen en la concentración intracelular del calcio- y por consiguiente en la contracción del músculo liso, han redondeado el panorama. Black aportó muchísimo a la moderna farmacología cuando encontró que una serie de receptores, principalmente de membrana, se pueden bloquear total o parcialmente, o estimular, y que puede haber compuestos con selectividad suficiente como para lograr el efecto deseado evitando al tiempo desagradables y peligrosos efectos colaterales.

Rauwolfia serpentina

Así nació en los sesenta el propranolol y otra serie de bloqueadores beta-adrenèrgicos. En el periodo de 1967 a 1988 aparecieron veinticinco moléculas de esta clase, algunas todavía disponibles como agentes no selectivos que igualmente bloquean los adrenoceptores b1 y los b2, y como agentes cardioselectivos que tienen mayor afinidad por los adrenoceptores b1. Los alfa bloqueadores –como la prazosina, antagonista selectivo de los receptores a1 que se lanzó en 1974, la terazosina y la doxazosina- por otro lado, más potentes pero de más cuidado por sus efectos secundarios, han tendido a “posicionarse” (anglicismo típico de mercadeo) en la hiperplasia prostática.

A mediados del siglo XX el agente vasodilatador hidralazina -que disminuye la resistencia vascular periférica por relajación directa del músculo liso vascular- se introdujo para el tratamiento de la hipertensión; un tiempo más tarde se observó que podía producir un síndrome clínico parecido al lupus eritematoso. Por aquella época se introdujo la guanetidina, bloqueador alfa adrenérgico que producía severos efectos colaterales del tipo de hipotensión postural. La clonidina (1966) –de acción central, que todavía se usa como medicamento de segunda línea- y los antihipertensivos diazóxido –droga que se usa más bien en el tratamiento de hipoglicemias severas y refractarias como las generadas por los tumores secretantes de insulina, o insulinomas- (1970) y el minoxidilo –que bajo la marca Regaine se usa para atacar la alopecia o calvicie (1980).

Un calcioantagonista, el verapamilo -fenilalquilamina de clase I- comenzó en 1962 con la indicación de la angina de pecho por su acción depresora sobre el miocardio, al igual que los betabloqueadores. Si se van a asociar estos dos tipos de medicamentos en un paciente, es necesario dar la mitad de la dosis de cada uno, por el peligro de falla cardiaca. En el periodo de 1974 a 1992 aparecieron dieciseis nuevos calcio-antagonistas, entre ellos el nifedipino (1975), el diltiazem y otros más que tuvieron presencia fugaz en el mercado. El amlodipino (1990), potente antihipertensivo de esta clase, es de acción vasodilatadora periférica exclusiva.

Verdaderamente revolucionario resultó la intervención medicamentosa del eje renina-angiotensina-aldosterona. La renina, como mencionábamos antes, había sido descubierta en 1898 por Tigerstedt y Bergman, quienes demostraron la existencia de una sustancia con acción presora presente en los extractos salinos crudos de riñón; más de medio siglo antes ya se había planteado por Bright la relación entre enfermedad renal e hipertensión, mientras que 36 años después de conocerse la renina, Goldblatt produjo hipertensión al pinzar las arterias renales de los perros; las células yuxtaglomerulares se conocían desde 1925 y que este aparato actuase como una glándula y produjese la sustancia en mención, se barruntaba desde la pre-guerra, aunque pronto se conoció que la renina era en realidad un enzima. La fisiología de este mecanismo de control de la volemia y de la tensión arterial vino a saberse después, particularmente al conocer las situaciones clínicas en las cuales subía (o bajaba) la renina y que actuaba sobre su substrato (angiotènsinògeno hepático) dando lugar a la angiotensina I, un decapéptido sin actividad fisiológica que sólo circula en sangre durante un minuto. En el endotelio -situado en las paredes internas de los vasos sanguíneos de órganos como el corazón, pulmón, riñón, vasos sanguíneos, células de músculo liso y en el plasma- la angiotensina I es convertida en su forma activa, la angiotensina II, un octapéptido vasoconstrictor muy potente. Este paso es gobernado por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), cuyo funcionamiento fue explicado en 1956 por Leonard Skeggs Jr. La angiotensina II interactúa con los receptores que estimulan la esteroidogènesis para producir aldosterona., según los estudios de Gross en 1958 quien además mostró que el sistema renina-angiotensina interviene en el balance electrolítico. Inicialmente se subestimó la importancia de dicha ECA en la regulación de la tensión arterial, aunque tres lustros más tarde el farmacólogo Sergio H. Ferreira descubrió que el veneno de la jararaca o víbora lanceolada in vitro inhibe esta enzima. Asimismo, con el pentapéptido BPP5a contenido en este veneno de serpiente se aisló uno de los componentes efectivos. Fue así como se descubrieron los inhibidores de la ECA (captopril en 1980, enalapril, ramipril, quinapril y lisinopril). Los inhibidores de la ECA son importantes agentes terapéuticos para la hipertensión y la insuficiencia cardiaca. Posteriormente se diseñaron los antagonistas de los receptores de angiotensina II (o ARA II), el primero de los cuales fue el losartàn en 1991, el primer antagonista de la angiotensina II no peptídico. Le siguieron el valsartán (1996), el irbesartán (1997), el candesartán (1997) y el telmisartán (1999). Es muy importante su uso en diabetes y en nefrología, por la especial protección renal de presta; también es una clase de antihipertensivos que reduce la hipertrofia ventricular izquierda y es útil en el manejo de la cardiomiopatìa dilatada.

El desarrollo de los diuréticos tiene una historia interesante. Mencionemos aquí los diuréticos mercuriales como el “Mercuhydrin” o el “Esidròn”, sólo para decir que fueron las únicas drogas en este campo por varios lustros, hasta que en los años treinta Boughton descubrió la anhidrasa carbónica y algún tiempo después, con el auge de las sulfas, se encontró que estas tenían la acidosis metabólica como un efecto secundario, debido a que interferían con la acidificación normal de la orina e “in vitro” inhibían la anhidrasa carbónica. De aquí surgieron los nuevos inhibidores de esta enzima, débiles diuréticos pero bien tolerados, dentro de los que aún existe la acetazolamida para una indicación muy concreta, el control de la hipertensión intraocular, lo que se conoce como glaucoma. Las tiazidas vinieron luego, y fueron un aporte que persiste de manera importante en la práctica clínica. Estos compuestos se sintetizaron a partir de estudios sobre inhibidores de la anhidrasa carbónica. Se comprobó una hipercloruria causada por algunas benceno-disulfonamidas, en lo que tenía que ver el cierre de un anillo dentro de la estructura molecular, lo que posteriormente mostró tener un efecto directo sobre el transporte directo de sodio y cloro a nivel tubular renal, aunque independiente de su efecto sobre la enzima estudiada. El primero que se lanzó al mercado fue la clorotiazida (1957) y casi enseguida la hidroclorotiazida, que sigue utilizándose en forma masiva, bien sola, o principalmente acompañada de toda clase de agentes antihipertensivos, incluso en dosis muy inferiores a las diuréticas propiamente dichas, algo así como la cuarta parte; también aparecieron la clortalidona y las flumetiazidas. Un diurético suave de aparición posterior (1960) -la espironolactona- es inhibidor de la aldosterona y retenedor de potasio; también se usa actualmente en dosis 75% más bajas –con utilidad en falla cardiaca- o combinándose con la furosemida (1964), el diurético de asa más potente que se usa en la actualidad, con indicaciones en insuficiencia cardiaca, en falla renal y en edema pulmonar. Del grupo de la espironolactona son el triamtereno (1962) y la amilorida (1967). Aparece el ácido etacrínico como diurético, que fue seguido por la furosemida (1964) y otros más de poco o ningún uso.

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