Las Drogas Cardiovasculares, 2 Parte

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

¿Qué antihipertensivo usar? Las guías clínicas han ido variando a través de los años. Es posible inicial el tratamiento con casi cualquiera de las moléculas de los diferentes grupos terapéuticos, pero en general se recomienda usar un betabloqueador en pacientes jóvenes y ansiosos, o en aquellos con angina de pecho, al igual que los calcio-antagonistas. Con estos dos grupos es necesario tener especial cuidado en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con bloqueos cardiacos, aunque en pequeñas dosis es posible usar beta-bloqueadores como el carvedilol en los enfermos con falla cardiaca. Los betabloqueadores no son recomendables en asmáticos, pacientes con enfermedad arterial periférica o diabetes, y son menos eficaces en adultos mayores como antihipertensivos, aunque son antiarrítmicos poco potentes, pero de especial uso en las taquicardias; la taquiarritmia más común, la fibrilación auricular, se maneja con digoxina (un digitálico) y se procede a la cardioversión eléctrica. Si esta no funciona, se mantiene al paciente con antiarrítmicos y agentes que frenen la taquicardia, que si es severa lleva a falla cardiaca. Los diuréticos tiazídicos se recomiendan en dosis bajas para potenciar el efecto de otros antihipertensivos, y de hecho participan en algunas de las pocas asociaciones de fármacos que se permite. El diurético es también más efectivo en personas de raza negra, y para reducir la hipertensión sistólica de los adultos mayores, indicación esta última en la que también se usan los bloqueadores o antagonistas del calcio. Los IECA y ARA II son especialmente recomendados en diabéticos, por su efecto reno-protector. Una vez que la creatinina sérica está en > 3 mg/dL, es necesario suspenderlos por el peligro de una hipercalemia, y vienen a reemplazarse por furosemida en dosis altas.

Otra terapia que estuvo de moda en la posguerra fue la de los cardiotònicos. El alcanfor, una sustancia conocida desde remotos tiempos en el Asia, fue estudiado en Europa en el siglo XIX y se consideró un carbonilo. Al alcanfor le asignaron muchos usos, entre ellos en los “colapsos febriles”, por lo que el aceite alcanforado empezó a utilizarse en diferentes situaciones de hipotensión. Luego aparecieron drogas como el pentametilentetrazol (Cardiazol Knoll) que se asociaba con efedrina o quinina, para mayor potencia y que un tiempo se usó también en el tratamiento de las psicosis. Otro “analéptico, estimulante respiratorio y circulatorio de acción heroica, con efectos seguros y rápidos, dosificación exacta” fue la dietilamida del ácido piridin carbónico (Coramina Ciba), que gozó de cierta popularidad y que aun se usaba en los años cincuenta. Wyeth comercializó la mefentermina (derivado adrenèrgico de las anfetaminas) que se indicaba como cardiotònico vasoconstrictor y fue usado como “doping” en los caballos de carrera. Después de que la droga había sido retirada del mercado, los anestesiólogos encontraron que tenía en dosis altas y por infusión, un efecto vasodilatador que permitía que la sangre secuestrada en el “pool” venoso esplàcnico pudiese ser recuperada, por lo que resultaba de utilidad en muchos casos de shock. Aunque aún se utiliza la adrenalina intracardiaca para iniciar maniobras de resucitación, por lo general los vasoconstrictores han perdido vigencia en el manejo de estas situaciones clínicas. A propósito, “Adrenalina” fue una marca registrada de Parke-Davis, y es epinefrina en solución oleosa. Un moderno cardiotónico inotrópico –la dopamina- es de uso frecuente en unidades de cuidado intensivo.

El manejo médico de la angina pectoris (más modernamente tratada con “stents” implantados por cateterismo –a menudo medicados- o por puentes coronarios realizados con injertos de la vena safena), incluye el uso de los ya mencionados betabloqueadores y calcioantagonistas, pero también de los nitratos orgánicos del tipo de la nitroglicerina. Con un poder explosivo mayor que el de la pólvora, el químico italiano Ascanio Sobrero descubrió la nitroglicerina en 1846; este compuesto se usó en minería antes de que Nóbel produjera la dinamita; se observó entonces que producía intensa cefalea si se colocaba una pequeña cantidad debajo de la lengua. Constantin Hering un año después empezó a preconizar el uso de la nitroglicerina sublingual, pero en un anginoso recurrente quien era paciente del prestigioso médico inglés T. Lauder Brunton (1844-1916), no se pudo controlar el dolor precordial excepto al practicarle una flebotomía, por lo que el galeno dedujo que era necesario bajar la presión arterial en estos casos. El nitrito de amilo fue usado con más éxito en forma de inhalación por este mismo colega, pero su efecto era transitorio y su dosis difícil de ajustar, por lo que se regresó a la nitroglicerina y después a los “isosorbides” (dinitrato y mononitrato), de más larga acción. El manejo agudo del infarto del miocardio –y de la trombosis cerebral- sufrió una importante modificación en 1958, cuando se presentó la estreptocinasa para esta indicación, veinticinco años después de haberse descubierto sus propiedades trombolíticas. Le siguieron la urocinasa (1962), la anistreplasa (1987), la silteplasa (1991), la tirocinasa (1991), la reteplasa (1996) y otras. Estos anticoagulantes se introducen directamente en las coronarias (ya no en forma intravenosa), y disuelven el trombo, disminuyendo el tamaño del infarto o evitando su aparición. De inmediato se procede a la implantación del stent por angioplastia (PTCA), o al puente aorto-coronario. En 1995 se comercializó el abciximab, el primer bloqueador de los receptores de las plaquetas gpIIb/IIIa, como tratamiento coadyuvante a la PTCA para disminuir las complicaciones isquémicas agudas. Le siguieron el tirofibán (1998) y la eptifibatida (1998). Aparición de los antagonistas del receptor gpIIb/IIIa como una nueva clase de agentes antiplaquetarios.

Quiero aprovechar el tema de los nitratos para hacer un breve comentario sobre el químico, ingeniero, industrial, millonario y filántropo sueco Alfred Nóbel; su vida me recuerda al pediatra, filántropo y coleccionista de arte, el alemán Gustav Rau. Trabajó con su padre en la construcción de minas explosivas, y a raíz de un accidente, trató de ingeniárselas para lograr un manejo más cuidadoso de la nitroglicerina; estando en esas inventó la dinamita, de menor volatilidad. Su fortuna se incrementó de manera exponencial, y a la par de los benéficos efectos en la construcción de túneles y carreteras, también hizo más catastróficas las guerras. Nóbel experimentó con explosivos hasta su muerte, no sin antes haber hecho una importante donación en Estocolmo para promover la investigación, lo que daría lugar a su famoso premio. Gómez Gutiérrez refiere un episodio de enfermedad cardiaca que sufrió en París este filántropo, al que los médicos le ofrecieron un tratamiento que el ilustre paciente no aceptó, diciendo que “por una ironía del destino me han prescrito nitroglicerina ingerida. La llaman Trinitrina para no asustar al público…”. 108 años más tarde –continúa Alberto Gómez- se daría el premio de Estocolmo a Luis Ignaro y Ferid Murad “por su descripción de la acción de la nitroglicerina como inductora de la liberación de óxido nítrico en la capa endotelial de los vasos sanguíneos… pues al difundirse este hacia el músculo liso adyacente, causa la relajación de sus miofilamentos y de esta manera se promueve el aumento de la luz vascular, permitiendo la llegada al músculo cardiaco de la sangre oxigenada, con la consecuente reducción de las dolorosas contracciones”.

La diabetes y la obesidad son dos factores de riesgo cardíaco en los que también se ha utilizado la farmacoterapia, en la primera con gran éxito desde el descubrimiento de la insulina y el posterior uso de hipoglicemiantes orales; en lo segundo no tanto, pues aunque se ha insistido en la capacidad supresora del apetito de drogas derivadas de anfetaminas o que afectan la acción de neurotransmisores, o producen algún tipo de malabsorciòn, la solución al grave problema de la obesidad (sea por medios médicos, quirúrgicos o nutricionales) no parece aún al alcance del hombre; los descubrimientos de la leptina y de una hormona de la saciedad son un paso adelante en el largo camino investigativo que sigue. En cuanto al hábito de fumar, se han intentado con relativo éxito terapias de grupo, buenos consejos, chicles o parches de nicotina, o por último drogas con efecto antidepresivo como el bupropiòn.

La hiperlipidemia se puede controlar mejor con medicamentos hipolipemiantes, cuando la dieta y el ejercicio fallan. En 1955 la administración de ácido nicotínico en grandes dosis produjo una disminución significativa de los títulos de colesterol sérico en el humano, pero sus efectos secundarios (vasomotores, hiperglicemia, gota) lo han dejado de lado a pesar de su eficacia. La colestiramina, secuestrante del ácido biliar, para la reducción de lipoproteínas plasmáticas y el colestipol (1969) tuvieron su momento, pero el costo, dosis altas, efectos gastrointestinales indeseables y las múltiples dosis, le han hecho perder momento. Tiene utilidad en el manejo del prurito en la ictericia obstructiva. En 1967 surgieron nuevas moléculas como el clofibrato, derivado prototípico del ácido fíbrico, que disminuyen más que todo los triglicéridos. Aparte de su efecto litogénico (al menos el doble de incidencia de colelitiasis), un estudio mostró aumento de la mortalidad total con este producto. Le siguieron el fenofibrato (1978), el bezafibrato (1978), el gemfibrozilo (1982) y el ciprofibrato (1985), de uso actual. En 1976 se aísla la compactina de un cultivo de caldo de hongos y se demuestra que inhibe la hidroximetil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La lovastatina, el primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa, es aprobada por la FDA en un tiempo récord (nueve meses) e inmediatamente comercializada como un importante avance terapéutico. Se obtuvo del hongo Aspergillus terreus a finales de los setenta. Le siguieron la simvastatina (1988), la pravastatina (1989), la fluvastatina (1994), la atorvastatina (1997) y la rosuvastatina, la más potente de todas, y en que en las dosis más altas reduce la placa ateromatosa. La cerivastatina la lanzó Bayer con éxito en 1997, sólo para retirarla unos meses después por su toxicidad, fracaso que le ocasionó ingentes pérdidas de dinero al gigante alemán. Las estatinas se convierten en el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con hiperlipoproteinemia. Su desarrollo se basó en el conocimiento del metabolismo de las lipoproteínas en lo que fueron pioneros Fredrickson y Levy, y en el de la síntesis de colesterol que le mereció el Nóbel a Brown y Goldstein en 1985. Estos últimos, científicos solamente interesados en el estudio y en sus investigaciones, se negaron a dar entrevistas a la prensa, excepto quizá por la aparición alguna vez en el popular programa televisivo “Buenos Días, América”. Otra droga barata y efectiva, pero lamentablemente muy tóxica, ha sido el derivado vitamínico ácido nicotínico. Luego vino el clofibrato, derivado de ácidos ariloxiisobutìricos, usado regularmente por años hasta que algún estudio lo asoció con un incremento en muertes no cardiacas que lo desprestigió por completo y vino a ser reemplazado por el gemfibrozilo, que ha tenido mejor destino, particularmente para el manejo de las hipertrigliceridemias.

El manejo de las arritmias cardiacas ha tenido sus altibajos; la quinina y luego la quinidina han sido usadas por años, los betabloqueadores han resultado útiles, particularmente para aquellas favorecidas por la estimulación adrenèrgica pero que son de carácter benigno. La elevación del umbral para la estimulación eléctrica lograda por Mautz en 1936 por medio de la aplicación intracardíaca directa, le dio a la procaína fama como antiarrítmico, especialmente después de que se descubrió la procainamida; luego vendría la lidocaìna, droga que actualmente se utiliza en salas de urgencia y de cuidados intensivos. Posteriormente se inició el ensayo clínico CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) en la arritmia cardiaca, con los antiarrítmicos de la clase Ic flecainida (aparecido en 1982) y encainida (1987). Ambos fármacos empeoraron la supervivencia por sus efectos proarrítmicos y se detuvo el estudio (1989). En 1964 se introdujo en Europa la amiodarona, antiarrítmico de clase III que –aunque con cierta toxicidad- es de amplio uso por su marcada efectividad.

Ha habido progreso en el tratamiento y la prevención de los trombos (o coágulos) con las drogas antiagregantes de las plaquetas, que se han popularizado con las dosis infantiles de aspirina, y una serie de sucedáneos más efectivos pero de un costo notoriamente mayor; ni que decir de las enzimas estreptoquinasa y otros inhibidores de la coagulación, que exclusivamente se vienen usando en hospitales de alto nivel para el manejo del infarto del miocardio. La heparina, anticoagulante para uso hospitalario, es un mucopolisacàrido hidrosoluble abundante en el hígado –de ahí su nombre- que fue descubierta por Howell en 1922. Seis años antes el estudiante de medicina McLean, que había trabajado en el laboratorio del anterior, por casualidad descubrió un fosfolìpido anticoagulante mientras investigaba en los procoagulantes solubles en éter. La heparina empezó a utilizarse como anticoagulante in vitro, y a pesar de que algunos autores sugirieron su posible efectividad en trombosis venosas, los estudios clínicos no se iniciaron sino un par de décadas después. En 1985 aparece la deltaparina, una heparina de bajo peso molecular. Le siguieron la enoxaparina (1987) y otras moléculas menos conocidas. Los buenos resultados obtenidos en el fraccionamiento de la heparina llevaron a la aparición de las heparinas de bajo peso molecular. El dipiridamol, bloqueador de la recaptación de adenosina, como antiplaquetario fue de los años sesenta, y en1965 se introduce el ácido tranexámico como agente antifibrinolítico.

Entre los anticoagulantes orales tenemos la warfarina (1950), reductor de la protrombina, que resultó una solución para el manejo crónico de las tromboflebitis o para el de fibrilaciones auriculares de tipo paroxístico, a la par que excelente raticida. La Wisconsin Alumni Research Foundation ha sido la dueña de la patente de la bishidroxicumarina, y el acrónimo resultante fue “Warfarina”. La búsqueda de pastos que sirvieran de alimento a los vacunos del Canadá y de las Dakotas, pero que crecieran en los suelos pobres de aquellas llanuras, dio lugar a la siembra de trébol dulce que terminó causando una enfermedad hemorragìpara en las vacas; Campbell y Link lograron identificar en ese trébol la cumarina, y Roderick observó que causaba una reducción tóxica de la protrombina plasmática.

Aunque las diátesis hemorrágicas no son un tema cardiovascular, es aquí el momento de mencionar las drogas coagulantes como el concentrado de factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A, al que le siguieron el factor humano VIII (1988), el factor recombinante humano (1992) y el moroctocog alfa (1999). Aparece el complejo factor IX para el tratamiento de la hemofilia B. Le siguió (1990) el factor humano IX, altamente purificado.

Dos patologías relacionadas con las válvulas cardiacas y las infecciones, como son la endocarditis bacteriana subaguda y la cardiopatía reumática, han sido relativamente controladas con medidas preventivas e higiénicas, así como con tratamientos efectivos. En los pacientes de riesgo, se ha tomado conciencia entre médicos y odontólogos de la necesidad de aplicar protocolos con antibióticos de amplio especto antes de procedimientos urológicos o dentales. Prolongados tratamientos con penicilina cristalina en dosis muy altas, han resultado por otro lado efectivos en la endocarditis. En cuanto a la carditis reumática, las profilaxis primaria y secundaria con antibióticos, particularmente con la penicilina benzatìnica, han reducido notoriamente esta complicación de las estreptococias de garganta, aunque el hacinamiento ha hecho recurrente el problema en los países en vía de desarrollo.

El manejo tradicional de la insuficiencia cardiaca ha sido con reposo, oxígeno terapia, digitálicos y diuréticos. En el caso previo a la falla de la hipertrofia ventricular izquierda, unos antihipertensivos de utilidad son los IECA y los ARA II; también betabloqueadores como el carvedilol en bajas dosis y la espironolactona en bajas dosis. En 1983 aparece la amrinona, inhibidor de la fosfodiesterasa, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, la milrinona (1990) y la vesnarinona (1990). En 1986 se identifica al EDRF (factor de relajación derivado del endotelio) como óxido nítrico.

Una combinación de procedimientos diagnósticos, farmacológicos y quirúrgicos ha mejorado mucho el pronóstico de las enfermedades cardiovasculares, causantes de un alto porcentaje de morbimortalidad global.

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