Medicamentos y Nuevas Tecnologías

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

La ciencia avanzó arrolladoramente en el siglo XX. La biología y la genética, algo que era rudimentario en épocas de los pioneros Virchow y Mendel, se convirtieron en campos tremendamente complicados. La biología molecular dio paso a la rama computacional; la bioquímica y la biofísica se volvieron estructurales y numerosos aparatos o nuevas técnicas se tornaron rutina en la investigación biológica y farmacológica.

Entrar en detalles sobre todos los desarrollos tecnológicos que ha habido y que vendrán en un futuro, va más allá del alcance de esta obra. La automatización del laboratorio y el desarrollo de la robótica se convirtieron en poderosos instrumentos. Al mencionar algunos inventos muy notorios, hay que incluir la Cromatografía Líquida de Alto Desempeño (HPLC), la Cromatografía de Gas mas la Espectrometría de Masa (GC/MS), que al ligarse permitieron realizar el análisis estructural de las moléculas (química analítica); máquinas para sintetizar DNA y proteínas, basadas en los trabajos iniciales del Nóbel Bruce Merrifield; radioinmunoanàlisis, contadores automatizados de colonias de bacterias, avances en cultivo de tejidos, pruebas in vitro de medicamentos, técnicas de DNA recombinante, etc. Descubrimientos tales como el del código genético, el de las enzimas restrictivas o las modernas técnicas de clonación, han sido avances gigantescos en la ciencia biológica, que requieren riguroso manejo desde el punto de vista ético. Al finalizar la década de los sesenta, era común la utilización de los analizadores de aminoácidos, la ultracentrifugaciòn, y la resonancia magnética nuclear de protones (PNMR) para el análisis de biomolèculas complejas.

Para un historiador resulta extraño hablar de cosas como la transferencia genética específica lograda en 1967, cuando el “lac operon” fue transferido del colibacilo a otras especies bacterianas. Cuando en una primavera caliente en el Parque Nacional de Yellowstone, en ese mismo año se descubrió el Thermus aquaticus, no se sabía que esa era la fuente última de la polimerasa termoestable, la enzima capacitante de la moderna Reacción en Cadena de la Polimerasa o PCR.

Con el PCR, los científicos pueden replicar “in vitro” uno o varios segmentos seleccionados de DNA, un millón de veces. En 1985, Kary Mullis (luego Nóbel de Química) de la Corporación Cetus en Berkeley, California, informó inicialmente este importante avance tecnológico, lo que fue inmediatamente seguido por la introducción en el mercado de máquinas automatizadas para realizar PCR.

La investigación se basó en una parte “dura” o basada en máquinas, y otra “húmeda”, basada en la química. Aunque se pudieron analizar estructuralmente las proteínas, y de esta manera conocer su función, esto en un comienzo no se tradujo en nuevas drogas maravillosas.

Antes de continuar, vale la pena mencionar a algunos personajes pioneros. Theodore Svedverg (las unidades de peso de las inmunoglobulinas llevan su nombre) y su estudiante Arne Tiselius, desarrollaron la electroforesis. Este método s e convirtió en el instrumento de trabajo de generaciones de biólogos que estudiaron la fisiología y la genética, el análisis y la purificación de las proteínas y de los ácidos nucleicos. El desarrollo racional de los medicamentos tuvo como requisito absoluto la electroforesis y se basó en la interacción de las drogas con las enzimas y los genes humanos. Un administrador de la ciencia, que acuñó el término “biología molecular” fue Warren Weaver, arquitecto de los programas de la Fundación Rockefeller para investigación en las ciencias naturales. Este físico matemático ayudó a desarrollar, con su entusiasmo, conocimiento y apoyo económico, muchos de los principales instrumentos utilizados en las ciencias físicas, que fueron aplicadas en forma novedosa en la química farmacéutica y en la biología molecular.

En 1990 y en general en la última década del siglo XX, la farmacología se transformó; dejó de ser la ciencia tediosa de la síntesis orgánica, del “ensayo y error” o del “acertar o equivocarse” y se convirtió en una ciencia firmemente basada en la fisiología y en la bioquímica compleja. El descubrimiento de las drogas se volvió racional, tanto en el diseño de medicamentos en el laboratorio como en la investigación de productos naturales. La eficiencia reemplazó a la casualidad. Estos nuevos químicos se denominaron “combinacionales”. Lograron constituir bibliotecas enteras de productos químicos que se basaban en la modificación secuencial y controlada de ladrillos químicos marcados o inmovilizados. La conducta predecible o posible de las moléculas originalmente escogidas sobre una base de óptimo conocimiento, llevaban al hallazgo de una nueva droga, o de una proteína, un polímero o un pesticida. Los computadores jugaron un papel trascendental en el desarrollo de estas bibliotecas y en el de los modelos de los receptores celulares. Algoritmos computacionales que analizaban y predecían secuencias potencialmente útiles derivaron en estructuras múltiples, originados de bases de datos que contenían secuencias de genes o de proteínas; o basándose en información sobre la estructura de medicamentos ya conocidos y probados.

Las moléculas iniciales, las que serían sometidas a modificaciones, se encontrarían en la naturaleza, sobre todo en las plantas. Y a este interés empresarial de la explotación de la biodiversidad, salieron al paso los ambientalistas y los “políticos verdes”, que quieren preservar esta herencia localizada en países subdesarrollados, tropicales o amazónicos. La agricultura tradicional se encuentra amenazada por las semillas genéticamente modificadas que incrementan su eficiencia y se protegen de las plagas, algunas de las cuales sólo pueden ser adquiridas de su inventor, pues no producen otras semillas que puedan ser re-utilizadas por estos agricultores. Cincuenta y tres millones de hectáreas sembradas con semillas transgènica indican la bondad económica de estos productos, aunque está por verse su seguridad.

La verdad es que estamos ante una explosión de químicos y de nuevos descubrimientos, que hacen muy difícil predecir lo que será la medicina del siglo XXI. Entre más se sofistica la medicina, los médicos son más una fuerza laboral presionada por la economía, por la racionalización del gasto, por la auditoria médica y por la industria del aseguramiento. La brecha entre la alta tecnología y la atención primaria es cada vez mayor.

Pero el ser humano es cada vez más longevo, y la preservación de la salud y la atención médica son un derecho de los ciudadanos. El contacto del médico con el paciente es cada vez más breve y abrumadoramente múltiple, la “fiducia” o el mejor interés del paciente pierde terreno ante la necesidad de cuidar el patrimonio del patrón, en este caso la empresa aseguradora, más con ánimo de lucro que sin ánimo de quiebra. Pero los listados de medicamentos lucen cada vez más pobres, ante la avalancha de nuevas moléculas que deben ser vendidas, para continuar con el ciclo de investigación- descubrimiento –mercadeo y utilidades, que hasta ahora parece el único sistema que lleve al desarrollo. La lucha entre el tiempo de exclusividad por patentes y el lanzamiento prematuro de genéricos continuará, aunque la presencia de estos últimos es una manera de abaratar, o de impedir el encarecimiento, de los costos de la salud. Para 2007, la FDA había aprobado ya un centenar de medicamentos biotecnológicos (teniendo como producto pionero la insulina humana producida por la técnica del ADN recombinante en 1982), y en pocos años se considera que el 20% de la formulación estará constituída por este tipo de productos. El afán de contener costos ha hecho que empiecen a aparecer “genéricos” de estos sofisticados medicamentos, pero en Europa consideran que no lo pueden, y deberían llamarse biosimilares. Muchos de estos productos tienen una eficacia terapéutica que no se puede lograr con ninguna de las moléculas sintetizadas, disponibles en el mercado.

Los medicamentos biotecnológicos son los que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano. Entre ellos hay oligonucleótidos, proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante, anticuerpos policlonales y monoclonales producidos por tecnología de hibridación, vectores de transferencia génica y fragmento de anticuerpos. Un ejemplo de los de hibridación es el etanercept, un bloqueador de TNF alfa creado a través de la combinación de un receptor del factor de necrosis tumoral alfa con el segmento Fc de la inmunoglobulina G1. Dicho receptor proporciona especificidad para el objetivo terapéutico del fármaco, mientras que el segmento Fc de anticuerpo añade estabilidad y capacidad de entrega de la droga.

Los medicamentos de síntesis son fácilmente convertidos en genéricos cuando vence su patente, no así los biotecnológicos, mucho más difíciles de copiar. Tienen una estructura más compleja, un peso molecular alto, se sintetizan a partir de células, vienen en mezclas complejas, la dosis biológica es óptima y la dosis respuesta es no lineal.

Los Nóbel por desarrollos tecnológicos en medicina han sido pocos, mientras que bastantes lo han logrado en el campo de la química o de la física, debido a grandes desarrollos en la espectrometría, la cromatografía o la química quántica. Vale mencionar aquí un importantísimo aporte, el de Paul Berg (Nóbel de Química en 1980) quien estudió el DNA recombinante, la técnica para el desarrollo de numerosas hormonas peptìdicas. La investigación científica, el desarrollo industrial y la medicina, cada vez se asemejan más en sus bases, porque un invento o un descubrimiento en cualquier campo, pronto se incorpora a la sabiduría convencional.

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