Guía Práctica en Diagnóstico Prenatal, Historia y Evolución

CAMILO HERNÁNDEZ DE ALBA, M.D.

Durante innumerables generaciones las ansiosas preguntas maternas sobre el estado del feto sólo merecían por parte del obstetra, algunas vagas e inexactas respuestas. El misterio de la condición fetal era absoluto, tanto para la madre como para el obstetra, quien a pesar de sus conocimientos teóricos, sólo podía informar de la ubicación aproximada del producto, de su tamaño y crecimiento y de la positividad de su latido cardíaco. Cualquier otro tipo de información sobre el feto, era sencillamente imposible de obtener.

Y todo esto ocurría en forma paralela a la conquista del espacio y a la llegada del primer hombre a la Luna. Se daba entonces la irritante paradoja de que, mientras desde Cabo Cañaveral, a miles de kilómetros de distancia, los expertos podían seguir minuto a minuto los primeros pasos de los astronautas americanos y registrar sus parámetros biológicos ( frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, electrocardiograma etc.), los obstetras éramos incapaces de saber como estaba realmente un ser que podíamos palpar a menos de dos centímetros de nuestros dedos.

Sin embargo, en el transcurso de los últimos cuarenta años, al compás de la introducción de nueva tecnología, se ha venido logrando una adquisición progresiva y continuada de conocimientos sobre el feto, que han permitido finalmente diagnosticar prenatalmente la mayoría de los defectos congénitos.

La historia del diagnóstico prenatal es la de la ” accesibilidad fetal “. A medida que la nueva tecnología permitía el acceso al feto, se iban quemando etapas en el diagnóstico de la condición fetal. Cronológicamente es posible identificar diversas fases:

Primera fase: Etapa genética ( 1.956-1.967 )

El primer paso para el conocimiento del medio ambiente fetal fué dado por Bevis (1), en 1.952 al practicar una amniocentesis con propósitos diagnósticos: el estudio de la eritroblastosis fetal. En 1.956, Fuchs y Riis (2) determinaron por primera vez el sexo fetal mediante la investigación de la cromatina X ( test de Barr ) en líquido amniótico obtenido mediante punción.

El desarrollo durante esos años de las técnicas citogenéticas (3) y la determinación del cariotipo (4-6) humano, inducen a practicar los primeros cultivos con el componente celular del líquido amniótico. De esta forma se logran entre 1.965 y 1.966 los primeros cariotipos fetales a partir de amniocitos (5-7), y dos años después se efectua el primer diagnóstico prenatal de anomalías cromosómicas (8). A partir de ese momento queda abierto el camino para la investigación cromosómica del feto humano, multiplicándose las comunicaciones de grandes series (8-12) que informan sobre la detección de las diferentes cromosomopatías.

A partir de entonces y durante mucho tiempo, la expresión ” diagnóstico prenatal ” se hizo sinónima de “diagnóstico cromosómico “, convirtiéndose los genetistas en sus protagonistas .

Segunda fase : Etapa genético – bioquímica ( 1.968 – 1.975 )

En 1.968 Nadler (9-10) y Dancis (13) informaron de forma independiente, de los primeros diagnósticos de errores congénitos del metabolismo, diagnosticándose prenatalmente en el curso de los cuatro años siguientes, más de cuarenta defectos metabólicos innatos (14-15). Posteriormente el número de tales defectos diagnosticados prenatalmente ha aumentado de forma gradual.

Hacia finales de 1.968, Brock y Sutcliffe (16) confirman la utilidad de la alfa – fetoproteína ( AFP ), tanto en el líquido amniótico como en el suero materno para el diagnóstico de los defectos del tubo neural fetal. Todos estos hallazgos hacen que el ” diagnóstico prenatal ” no sea sólo cito – genético, siendo a partir de ese momento patrimonio conjunto de genetistas y bioquímicos.

Tercera fase: Irrupción de la ecografía (1.970 – 1.980)

La introducción de la ecografía bidimensional en la práctica obstetrica (17-19), significó por primera vez la posibilidad de estudiar no sólo el genotipo fetal, sino también su fenotipo, campo en el que la radiología convencional no había adquirido un gran desarrollo, en parte por sus limitaciones pero también por sus posibles riesgos. Lamentablemente, los primeros equipos tenían una escasa definición y el diagnóstico de los defectos congénitos quedaba limitado a las anomalías más burdas, por ejemplo la anencefalia (20-23).

Es a partir de mediados de la década de los setenta, cuando gracias a la progresiva sofisticación de los equipos ( técnica digital, escala de grises, biometría informatizada etc ) se consigue el diagnóstico prenatal de un número creciente de malformaciones ( 24-29 ). La mejoría diagnóstica ha sido de tal trascendencia que en la actualidad se considera que, mediante este procedimiento y sus variantes ( tiempo real, time motion, Doppler, reconstrucción de imágenes, etc ) es posible el diagnóstico prenatal de más del 90 % de las dismorfias fetales con una cierta expresividad estructural (30-32).

Por otra parte la ecografía ha servido de tecnología de apoyo de la mayoría de los procedimientos diagnósticos ( amniocentesis, biopsia de corion, cordocentesis, fetoscopia, etc ).

Así pues, apartir de este perído, el diagnóstico prenatal ya no será únicamente de genetistas y bioquímicos, sino también y muy especialmente de ecografistas.

Cuarta fase: Acceso directo al feto ( 1.980 – 1.983 )

Aun cuando Westin (33) en 1.954, ya efectuó algunas fetoscopias; se trataba únicamente de ensayar el procedimiento en mujeres que iban a ser sometidas a un aborto terapeútico. De hecho las primeras fetoscopias con una indicación clínica fueron realizadas por Hobbins y Mahoney (34-35) en 1.973 y Phillips (36) y Rocker (37) en 1.974, y a apartir de 1.980, comienza a ser utilizada como herramienta en el arsenal del diagnóstico prenatal en algunos centros especializados (38-40).

Gracias a la fetoscopia, no sólo es posible ver directamente al feto, sino también obtener biopsias de los diferentes tejidos (40-41) para estudios enzimáticos o de otra naturaleza, biopsia de hígado (42) o la obtención de sangre fetal (35,35,41,43-46) . Esta última posibilidad permite el diagnóstico de la hemofilia y hemoglobinopatías fetales, la evaluación inmunitaria del feto ( Ig M ), la práctica del cariotipo mediante el cultivo de linfocitos y el diagnóstico de un gran número de alteraciones heterocigóticas.

Por los mismos años y bajo control endoscópico (47,48) y ecográfico ( 49,50),se logran efectuar biopsias de corion sin los peligros de su práctica a ciegas, generalizándose dicho procedimiento a apartir de 1.984. Pero cuando parecía que los procedimientos endoscópicos se convertirían en los elementos fundamentales para dar soporte al diagnóstico directo del feto ( obtención de sangre fetal, biopsia de corion, etc ), Daffos y cols (51) demuestran que es posible la obtención de sangre fetal sin fetoscopia, mediante la punción directa por ecografía de los vasos umbilicales.

Acababa de nacer una nueva técnica, que dada su relativa simplicidad, modificaría profundamente, en los años siguientes, la estrategia diagnóstica en muchos campos: cariotipaje fetal rápido ante la sospecha tardía de una malformación, confirmación de infección fetal, diagnóstico preciso de discrasias sanguíneas, estudio del equilibrio ácido-básico fetal, etc.

Quinta fase: La genética molecular ( 1.983 – 1986 )

A partir de 1.980, se logra el estudio de la dotación genética contenida en el DNA. La biología molecular y la ingeniería genética hacen, por tanto, también irrupción en el campo del diagnóstico prenatal donde, según todos los indicios, en un futuro próximo constituirán un procedimiento de elección para el estudio de las enfermedades genéticas (52).

Los logros más importantes alcanzados sucesivamente en este campo son : descubrimiento de las enzimas de restricción (53), que permiten cortar la molécula de DNA en lugares específicos; generación de la primera molécula de DNA recombinante (54), lo cual hizo posible la clonación de cualquier gen o fragmento de DNA en células bacterianas; perfeccionamiento de la técnica de Southern blotting (55), que posibilita la visualización de una porción del genoma; descubrimiento de los fragmentos de restricción de longitud polimórfica que pueden ser utilizados como marcadores genéticos; utilización de sondas de secuencias repetitivas que dieron paso a los estudios de ligamiento y finalmente la aparición de la reacción en cadena de la polimerasa ( PCR ) por Saiki y cols (56), procedimiento que permite la amplificación selectiva de una determinada secuencia de DNA, hasta una magnitud del orden de 106 en unas pocas horas.

Otro avance tecnológico importante ha sido el desarrollo de la llamada citogenética molecular, especialmente la técnica de hibridación in situ que sin necesidad de un cultivo específico, permite la rápida detección de algunas anomalías cromosómicas.

Sexta fase: El auge de las técnicas de screening ( 1.986 – 1.994 )

A lo largo de los últimos 10 años, los programas de diagnóstico prenatal se han visto influenciados profundamente por los procedimientos de screening o tamizaje, tanto bioquímicos como enzimáticos.

En primer lugar se han generalizado los programas de screening de malformcaiones, estableciéndose en casi todos los hospitales una ecografía rutinaria entre las 18 y 20 semanas, con el exclusivo propósito de diagnósticar la mayoría de los defectos malformativos (57), mostrando esta conducta estadísticamente su gran efectividad (32,58).

Pero en segundo lugar, los avances más sorprendentes han tenido lugar en el screening de aneuploidías mediante marcadores bioquímicos, y con la ultrasonografía mediante la búsqueda sistemática de marcadores fenotípicos. Entre los marcadores bioquímicos se encuentran la alfa fetoproteína (59,60), la Beta HCG (61) y el estriol sérico no conjugado. Su combinación en un análisis de regresión multivariado se conoce como el ” triple marcador ” (62).

Séptima fase: El futuro ( 1.998 – ? )

El diagnóstico prenatal de los próximos años estará marcado probablemente por el avance en tres direcciones:

Por un lado, el perfeccionamiento de los actuales equipos de Eco – 3D, que permitirá una mejor representación gráfica del fenotipo fetal, y en general de sus anomalías y malformaciones.

En segundo lugar los avances en el campo del diagnóstico preimplantatorio (65). En la actualidad diversos centros cuentan con la posibilidad de sexado embrionario en fase preimplantatoria, y también el diagnóstico en la misma etapa de algunas enfermedades genéticas, utilizando los recursos de la actual biología y citogenética molecular. En los próximos años estas posibilidades se extenderán a nuevas aplicaciones y se incrementará la aceptabilidad a los métodos de recuperación de gametos y embriones.

Finalmente en un futuro no muy lejano, será posible obtener información fiable a partir de las células fetales contenidas en la circulación materna. Actualmente y con la tecnología disponible ( citometría de flujo, anticuerpos monoclonales ,etc ) ya es posible la identificación , enriquecimiento y estudio de células fetales en sangre materna. Se trata por tanto de una posibilidad real, que aún no es posible aplicar en la práctica diaria por problemas metodológicos sugetos a revisión. Cuando se minimizen los mismos, el diagnóstico prenatal conocerá un cambio radical (70).

El diagnóstico prenatal ya no es un campo para unos pocos. Se trata de una empresa multidisciplinaria en la cual laboran genetistas, bioquímicos, ecografistas, endoscopistas, especialistas en reproducción, biólogos, especialistas en ingeniería genética y sobre todo perinatólogos. Estos serán los que, de un modo u otro, a través de una subespecialización en medicina embrionaria y fetal deberán coordinar todas estas actividades.

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