Antimalários como Drogas Inductoras de Remisión en la Artritis Reumatoidea

José Félix Restrepo Suárez1, Renato Guzmán Moreno2, Antonio Iglesias Gamarra3

1. Médico Internista_Reumatólogo. Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología.
Coordinador Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.
2. Internista _ Reumatológo. Clínica Salud-Coop-Bogotá.
3. Médico Internista-Reumatólogo-Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología
Universidad Nacional de Colombia.

Resumen

En este artículo hacemos una revisión extensa y actualizada sobre los aspectos mas importantes de la cloroquina y de la hidroxicloroquina como medicamentos inductores de remisión en la artritis reumatoide. Se analizan los efectos secundarios de estos medicamentos y se comentan sus beneficios como monoterapia así como su utilización en terapia combinada. (Ver: Antimalários como Drogas Inductoras de Remisión en la Artritis Reumatoidea, Uso Clínico y Terapia Combinada)

Summary

In this paper we make a current and extensive revision about the most important aspect of chloroquine and hidoxichloroquine as disease modifying antirheumatic drug in rheumatoid arthritis. The side effects of this drugs are analyzed and its benefits as monotherapy as well as its use as combination therapy are commented.

La Cloroquina, fue utilizada inicialmente durante la segunda guerra mundial para combatir la malaria, desde entonces esta y los compuestos relacionados se conocen como antimaláricos La Cloroquina (CQ) y la Hidroxicloroquina (HCQ) son 4 aminoquinolonas que se utilizan en el tratamiento de las enfermedades reumáticas, especialmente en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, desde principios de los años cincuentas; son los únicos antimaláricos que se utilizan en la práctica clínica diaria.

Difieren entre ellas solo por la sustitución de un grupo hidroxietil por un etil en el aminonitrógeno terciario de la cadena lateral de la Cloroquina. La hidroxicloroquina es la más prescrita en los Estados Unidos; en nuestro medio se utiliza más la Cloroquina, posiblemente por las limitaciones económicas de nuestro país.

Estas drogas se derivan de la corteza del árbol peruano Cincona o Quina. Los agentes activos, la cinconina y la quinina, fueron aislados por Pelletier y Caventau en 18201. Posteriormente se desarrollaron la Cloroquina y la Hidroxicloroquina con el animo de minimizar la toxicidad por antimaláricos. En 1959 Hobbs2 y asociados reconocieron que el tratamiento con estas drogas por largo inducían toxicidad retiniana, lo que condujo a una disminución importante de su uso.

Farmacocinética

La farmacocinética de ambas se caracteriza por acumulación extensa en los tejidos, con grandes volúmenes de distribución, lo cual las lleva a tener largas vidas medias. Para alcanzar niveles estables en el plasma se necesitan aproximadamente 3 a 4 meses, lo cual puede explicar su acción terapéutica retardada3.

Se absorben rápidamente después de la administración oral en aproximadamente en un 74% y el promedio de absorción para una dosis de 200 mgs de HCQ varía de 1.9 a 10 horas4.La mayoría de la droga absorbida se excreta en la orina sin cambios, pero una pequeña porción se metaboliza.

Aproximadamente 8% puede ser encontrado en la heces. Pequeñas cantidades de CQ pueden encontrarse en el plasma, células rojas y orina incluso 5 años después de la última dosis5. Se han propuesto niveles séricos óptimos para HCQ entre 700 y 2100 ng/ml en Artritis Reumatoidea (AR), sin que se haya establecido definitivamente el rango.

Efectos secundarios

La mayor toxicidad de los antimaláricos es la retinopatía, que puede llevar a alterar la agudeza visual y es un evento raro (Figura 1).

Figura 1. Toxicidad por cloroquina. Maculopatía en ojo de buey.

Aun así, al compararlo con otros drogas modificadoras de la enfermedad, tienen la menor toxicidad y son los menos costosos para monitorizar. En un meta-análisis de 66 estudios con drogas de segunda línea se demostró que los antimaláricos y el metotrexate fueron los menos tóxicos, y las sales de oro intramuscular las más tóxicas6.

En 940 pacientes estudiados entre 1985 y 1993 solo se documentó un caso de retinopatía probable/posible, por lo cual sugirieron los autores realizar un examen oftalmológico completo al inicio y luego anual o dos veces por año, sin embargo, no hay consenso entre reumatológos, oftalmólogos generales y oftalmólogos especialistas en retina acerca de cómo debe monitorizarse y diagnosticarse la toxicidad ocular por HCQ7.

La retinopatía como tal es extremadamente rara a la dosis que se utilizan actualmente estas drogas: 5 mg/Kg/día para la CQ y 6 mgs/Kg/día para la HCQ. El mayor riesgo para la toxicidad ocular parece ser la dosis acumulada mayor de 800 gramos y la edad mayor de 70 años. Una dosis mayor de 6,0-6,5 mg/kg de HCQ, particularmente en pacientes con función hepática y renal anormal, puede incrementar el riesgo de toxicidad retiniana8-9.

De modo que los pacientes que estén recibiendo CQ o HCQ se les debe pedir que informen cuanto antes cualquier síntoma visual, particularmente si tienen dificultad de observar rostros o frases completas, fotofobia, disminución de la visión nocturna, o pérdida de la visión periférica.

La meta del monitoreo de la HCQ es detectar toxicidad retiniana de manera temprana y que sea eventualmente reversible. Si no hay factores de riesgo , se recomienda un examen oftalmológico del campo visual central cada 6 a 12 meses, ya que este es el sitio inicial de la toxicidad por los antimaláricos.

Como método de tamizaje algunos recomiendan la prueba de Amsler o la modificada de Amsler, que puede ser realizada por el médico familiar del paciente. En resumen la evidencia actual sugiere que la retinopatía por hidroxicloroquina es extremadamente rara si se utilizan los medicamentos a las dosis recomendadas, cuando se presenta usualmente es reversible aunque recientemente se informo de un caso de una mujer de 42 años con lupus, quien recibió hidroxicloroquina a la dosis de 4 a 8m/kg/día con una dosis acumulada de 657 gramos y desarrollo una maculopatía en ojo de buey. La droga fue descontinuada.

Sin embargo, cinco años después de cesar la terapia con la HCQ continuo el deterioro de su agudeza visual y del campo visual10.

Otros efectos secundarios que se han informado con esta medicación11 son los gastrointestinales como indigestión, diarrea, náusea, vómito, pérdida de peso; neuromusculares como convulsiones, dificultad para la acomodación visual, cefalea, insomnio, movimientos involuntarios, lasitud, reacción miasteniforme, confusión mental, nerviosismo o irritabilidad, polineuropatía, sicosis tóxica, disfunción vestibular; discrasia sanguíneas como leucopenia, agranulocitopenia y anemia aplástica; toxicidad cardíaca, especialmente bloqueo cardíaco completo12, falla cardíaca o miopatía progresiva, al igual que psoriasis pustular13. La unión de la cloroquina a la melanina ocasiona una decoloración negro azulosa de la piel, el pelo y las uñas (Figura 2).

Figura 2. Cambios ungueales por cloroquina

Entre un 10-25% de pacientes que reciben antimaláricos a largo plazo desarrollan pigmentación en la cara, paladar duro, cuello, miembros inferiores especialmente en la cara anterior de las piernas y miembros superiores14. La pigmentación en la piel puede oscurecerse con la exposición a la luz ultravioleta. La pigmentación usualmente resuelve al suspender el tratamiento. Paradójicamente pueden inducir blanqueamiento de los pelos del cuero cabelludo y de la cara.

Cerca de un 3% de pacientes que reciben antimaláricos tienen que descontinuar el tratamiento por reacciones adversas cutáneas14, las más frecuentemente descritas son: prurito, eritrodermia, alopecia, fotosensibilidad, erupciones liquenoides, otras manifestaciones menos frecuentemente descritas son la anhidrosis, la atrofia cutánea, los cambios ungüeales.Figura 2. Cambios ungüeales por cloroquina.

La ototoxicidad con sordera y tinitus ha sido informada con cloroquina, pero recientemente se presentó un caso de pérdida de la agudeza visual sensorioneural reversible con HCQ en una paciente de 34 años después de 5 meses de recibir esta medicación15.También puede ser una causa de cardiopatía en pacientes que reciben por largo tiempo esta medicación, que en la mayoría de los casos no se sospecha. En estos pacientes en quienes se sospeche cardiomiopatía por antimaláricos debe considerarse la biopsia endomiocárdica con propósito diagnóstico y terapéutico16.

Antimaláricos y embarazo

Con respecto a su utilización en el embarazo, la FDA (Food and Drug Administration) en USA cataloga la HCQ como del grupo “C”, es decir, que el riesgo no puede descartarse, no hay estudios en humanos y los resultados en animales para riesgo fetal han sido positivos para riesgo fetal o carentes de él. Sin embargo, los potenciales beneficios pueden justificar el riesgo potencial de estos.

La HCQ atraviesa la placenta y la concentración fetal es 50% con respecto al de la madre. La toxicidad de la droga sobre la madre y el feto es escasa. No hay datos sobre si afecta o no la fertilidad y se contraindica la lactancia ya que se elimina por la leche materna17. No se han informado efectos fetales adversos en diversos estudios durante el embarazo, aunque la mayoría de ellos se han realizado con exposición de la droga durante el primer trimestre del embarazo18.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de estas drogas es desconocido. Se ha propuesto que tanto la CQ como la HCQ incrementan el pH en las vacuolas intracelulares y altera el proceso de degradación de proteínas por las hidrolasas ácidas en los lisosomas, el ensamblaje de macromoléculas en los endosomas y las modificaciones post-traslacionales de proteínas en el aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia con el procesamiento antigénico en los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos.

Los compartimentos citoplasmáticos ácidos se requieren para que la proteína antigénica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y beta del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Como resultado los antimaláricos disminuyen la formación de complejos de proteínas del CMH y los péptidos antigénicos que se requieren para estimular a los linfocitos T CD 4 + y se produce una disminución en la respuesta inmune contra péptidos autoantigénicos19.

En algunos trabajos se ha documentado la disminución significativa de la IL-10 en pacientes con AR de reciente comienzo tratados con ciclosporina más HCQ20. En un estudio de Karres y cols se demostró el potente efecto antiinflamatorio de la CQ sobre la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1 b , TNF a e IL-6) inducida por endotoxinas, lo cual sugiere que esta medicación puede ser útil no solo en enfermedades con inflamación crónica como la AR, sino también en inflamación inducida por bacterias21. También se ha demostrado en estudios in vitro la inhibición de la producción de citoquinas como el Interferon-g, TNF a e IL-6 inducida por fitohemaglutinina y/o lipopolisacáridos en células mononucleares de sangre periférica, al ponerlas en contacto con CQ o HCQ22.

Otros han demostrado la inducción de apoptosis en células endoteliales humanas in vitro, lo cual podría ser un índice de disminución de la angiogénesis23. La acción de estos medicamentos se ha estudiado en macrófagos de ratones24 en donde se demuestra su acción inhibitoria sobre la liberación de ácido araquidónico, eicosanoides, factor de necrosis tumoral alfa y de IL-1 b.

La acción sobre el ácido araquidónico es mayor por cloroquina y quinacrina y en menor proporción por HCQ. Aquella sobre IL-1 b y factor de necrosis tumoral alfa es mayor por quinacrina y en menor proporción por cloroquina.

Pueden disminuir la inflamación en la piel por un efecto fotoprotector atribuible a la absorción de la luz ultravioleta a una modificación de una respuesta anormal de los tejidos a tal radiación25, lo cual podría explicar la mejoría que experimentan los pacientes con Lupus y lesiones cutáneas Por su mecanismo de acción tan diverso y probablemente diferente a otros medicamentos inductores de remisión, estas drogas pueden complementar otras en la terapia combinada de la AR.