Síndrome Antifosfolípido, Otras Situaciones

Una variante muy complicada es el síndrome antifosfolípido catastrófico, forma severa caracterizada por falla multiorgánica que afecta especialmente pulmones, riñones y aparato gastrointestinal168, 175-177, en los cuales se han utilizado la plasmaféresis como un manejo similar a la PTT, (remueve factores de agregación plaquetaria y células epiteliales activadas y adiciona con el intercambio plasmático inhibidores faltantes de adhesión plaquetaria intravascular178, la anticoagulación, uso de glucocorticoides, agentes fibrinolíticos e inmunosupresosres con azathriopina o ciclofosfamida con resultados contradictorios75, 89. Existen múltiples oclusiones vasculares que a menudo resultan en muerte, el Dx diferencial es difícil y comprende la vasculitis lúpica, la PTT y la CID entre otras. Debemos anotar que la azathriopina interactúa con la warfarina aumentando sus requerimientos179. En esta temible complicación se viene resaltando como causa de mal pronóstico el compromiso del SNC.180, si hay déficit neurológico focal con la presencia de coágulos se administra en forma aguda la heparina, teniendo la precaución si las lesiones isquémicas son mayores de 3cm al TAC o a la IMR o si es un ACV de origen cardioembólico181. Las complicaciones a nivel cerebrovascular son eminentemente trombóticas, sin vasculitis y son mediadas inmunológicamente, encontrándose muchas veces sin desorden autoinmune de base182-183.

Para uso crónico se usa la warfarina. (INR de 3). Este síndrome tiene consecuencias devastadoras en los que ocasionalmente se identifica un factor precipitante y tiene una mortalidad del 60%. Se aprecia una vasculopatía no inflamatoria generalizada oclusiva, del tipo coagulopatía diseminada en los cuales el coágulo fresco per se tiene el potencial para acelerar la trombosis por depleción de la antitrombina III, de las proteínas S y C y por activar la protombina F1 y 2 ocasionando la tormenta trombótica184. Hay casos en los que la anticoagulación agresiva con angioplastia transluminal ha dado resultados, en otros falla el tratamiento185-187. Se ha intentado de acuerdo a si el compromiso trombótico es venoso o arterial diseñar un tratamiento188-189, incluso se dice que los eventos trombóticos arteriales no justifican estudio para déficit de anticoagulantes naturales94, pero en vista de la heterogenicidad de las manifestaciones clínicas o que en algunos casos se superponen estas tendencias son poco prácticas y no hacen parte del manejo diario de estos pacientes. En pacientes con ACV isquémico asociado con el anticuerpo deben descartarse primero otras causas subyacentes y si se decide tratamiento con anticoagulación debe hacerse por un tiempo corto con un INR de 2 a 3 y luego pasar a antiagregantes plaquetarios190 los que definitivamente encuentran un lugar para su tratamiento151, otros informan utilidad de la ticlopidina y el dipiridamol105.

El síndrome se ha descrito igualmente en niños, pero es mucho mas raro, predominan las manifestaciones trombóticas vasculares y complicaciones neurológicas, se han descrito casos asociados a diferentes anticuerpos especialmente al fosfatídico y fosfatidilglicerol, se ha descrito también un síndrome antifosfolípido neonatal93, 191-192. En pacientes asintomáticos muchos clínicos experimentados recomiendan aspirina a bajas dosis como profilaxis13, 193, no hay trabajos que sustenten esta medida, especialmente en aquellos con títulos altos de anticuerpos anticardiolipina IgG. deben ser seguidos y deben recibir anticoagulación profiláctica con heparina en situaciones de alto riesgo como en cirugía; otros postulan igualmente utilizar la warfarina a bajas dosis o los antimaláricos en LES21. La hidoxicloroquina por su efecto antiplaquetario en pacientes con LES ha demostrado su utilidad como agente antitrombótico194. En el síndrome antifosfolípido primario se ha utilizado en casos de pobre tolerancia a los antiagregantes, o si están contraindicados o en combinación con éstos93, 195-196 actuando a través de modificar en las plaquetas la expresión de peptidos agonistas de la trombina conllevando a excelentes resultados terapéuticos, inhiben citoquinas derivadas de macrófagos y algunas de las células T, aumentan el ph intracitoplasmático disminuyendo el área de superficie para disponibilidad de la unión con el receptor así disminuye el colesterol y la glicemia195, 197-198. Los eventos tromboembólicos requieren hospitalización y uso de anticoagulación, en eventos arteriales se ha utilizado terapia trombolítica con streptokinasa y si hay coágulos arteriales se ha adicionado antagonistas plaquetarios como el dipiridamol o el clopidrogel o mas recientemente inhibidores de la trombina como el argatroban195, 199. Las intervenciones quirúrgicas se han reservados para casos seleccionados como en la hipertensión pulmonar inducida por el síndrome200.

Futuro: En modelos experimentales se han utilizado IL-3 recombinante, (en animales, especialmente previniendo la pérdida fetal201, antagonistas del receptor de tromboxano, estabilizadores reológicos como la pentoxyfilina198, bromocriptina, ciprofloxacin, (como inductor de la Il-3), anticuerpos anti-idiotipo, anticuerpos monoclonales Vs CD4 , anticuerpos monoclonales contra el complejo de glicoproteínas IIb/IIIa, LJP 394, micofenolato mofetil en compromiso del SNC asociado a LES202, (tolerageno de células B).151, ancrod que convierte el fibrinógeno en fibrina soluble y se ha utilizado en ACV isquémico agudo203, y los transplantes de medula ósea, con transplante autólogo de stem cell93, 204-206, en esta última modalidad se ha reservado para pacientes con manifestaciones catastróficas de LES, que no responden a terapia convencional con la esperanza de revertir el proceso y probablemente “curar la enfermedad”207. La terapia con inmunoglobulina intravenosa no solo ha demostrado resultados en el desarrollo de complicaciones obstétricas en el síndrome sino que también en modelos animales ha presentado resultados halagüeños revirtiendo las propiedades trombogénicas con disminución en los títulos de anticuerpos como el tamaño del trombo probablemente por aumentar el catabolismo circulante de la IgG o bloquear los receptores Fc-gama siendo una alternativa para cuadros agresivos como el síndrome antifosfolípido catastrófico208-210. Algunos cuestionan su utilidad211, se reconoce como una terapia menos tóxica para la madre que los glucocorticoides212. Otras indicaciones de la gamaglobulina en el síndrome incluyen las raras pero desvastadoras complicaciones a nivel pulmonar como la presencia de hemorragia alveolar difusa213-214.

Se ha informado resultados promisorios en pacientes bajo tratamiento de fertilización in vitro que no responden a heparina y aspirina, especialmente si tienen anticuerpos contra la fosfatidiletanolamina o la fosfatidilserina25, en estos casos la presencia de autoanticuerpos llegan hasta un 24% y afectan la implantación al interactuar con el sincitio y citotrofoblasto215. He tenido la oportunidad en los últimos años de adquirir experiencia con esta terapia en diversas enfermedades autoinmunes y muy recientemente atendí una paciente en UCI con Síndrome de Evans asociada a LES y Síndrome antofosfolípido con compromiso isquémico del SNC que solo respondió como terapia desesperada a la gamaglobulina humana Ig G, (intraglobin F) a razón de 2g/k.(216). Ultimamente se viene ensayando la tolerancia oral con IVIG en animales de experimentación con el síndrome con resultados bastante alentadores217-218. Muy recientemente se ha presentado un trabajo con pentasacáridos sintéticos, inhibidor selectivo indirecto del factor Xa, en el manejo de anticoagulación con sorprendentes resultados al compararlos con las heparinas tradicionales, demostrándose con el ORG31540/s1290107171 mejores efectos preventivos con menor índice de complicaciones219, lo cual nos obliga a pensar en el rediseño de una molécula descubierta hace más de 60 años, que aún sorprende a los investigadores al descubrirse que sus moléculas se expresan en muchas células y juegan un papel en ciertas enfermedades infecciosas virales que ampliarían su espectro terapéutico al igual que por la especificidad de los tejidos podrían tener acciones selectivas benéficas en algunos sin aumentar las complicaciones de sangrado en otros como en el SNC220.

Perspectivas: La evolución a largo plazo de este síndrome aun es incierta, su enfoque y mediciones objetivas de respuesta terapéutica en casos asociados a LES es difícil, especialmente en pacientes con compromiso del SNC49, 169, 221 por su génesis multifactorial y la dificultad real para precisar la causa. Esta complicación ocurrre en el 20-30% de los pacientes con LES, lo puede preceder, ser concurrente o seguir, y su presencia agrava el pronóstico del Lupus, anticoagulación con warfarina con INR cercano a 3 o mayor es lo recomendado, especialmente previene eventos trombóticos arteriales222-223. Las manifestaciones proteiformes de la enfermedad obligan a los médicos para estar alerta y reconocer aquellos casos atípicos que de no instaurarse un tratamiento adecuado tienen una evolución fatal como se ha visto en casos de Insuficiencia adrenal aguda asociada al síndrome224. En los últimos años se considera que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos podrían jugar un papel importante en la génesis de complicaciones cardiovasculares en LUPUS lo que conllevaría mayor riesgo para enfermedad coronaria, “factor Lúpico”225-226 configurando un subgrupo de pacientes con ateroesclerosis acelerada, inflamación y dislipidemia227. Es probable que la adicción de hipolipemiantes en estos casos disminuyan el riesgo de ACV como se ha documentado en otro grupo de pacientes coronarios228 y éstos también servirían en el síndrome como se ha demostrado en estudios in vitro con la fluvastatina que inhibe la activación de células endoteliales y la producción de Il-6 al actuar sobre el mecanismo de PPAR-gama en el NF-kb como se observó en pacientes lúpicos229-232. Algunos invocan la anticoagulación con warfarina de por vida, en tanto que otros recomiendan aspirina en aquellos pacientes cuyo eventos trombóticos anteriores fueron leves y no constituían amenaza para la vida.

Otro dilema que se plantea es el enfoque terapéutico en aquellos pacientes con la presencia de autoanticuerpos y sin manifestaciones clínicas, la anticoagulación probablemente no estaría indicada, ya que sólo un 10% de pacientes con anticuerpos desarrollan eventos trombóticos233, además se discute la ausencia de manejos o guías basadas en la evidencia234. Algunos recomiendan en presencia de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico persistente dejar asa 75mg al día y adicionar heparina subcutánea en condiciones de riesgo como cirugías80, 98.Quedan muchos interrogantes por resolver como si los eventos trombóticos ya sean venosos o arteriales requieren la misma intensidad de anticoagulación, por cuanto tiempo se da la warfarina, es diferente el manejo en pacientes con otros factores de riesgo para trombosis?, como manejar pacientes con trombosis recurrentes a pesar de tratamientos con INR de 3-4220. Tampoco se sabe si adicionar aspirina a la heparina en una mujer embarazada sin trombosis previa mejora la evolución del feto y si la aspirina sola es la mejor medida en pacientes embarazadas con ACV asociada a anticuerpos235. No es claro si bajo la presencia de estos autoanticuerpos en pacientes con historia previa de un evento trombótico y bajo condiciones de riesgo como cirugías, uso de contracepción hormonal, factores genéticos trombofílicos asociados236, y embarazo se requiera anticoagulación plena80, 237. Como profilaxis primaria en el síndrome se utiliza empíricamente la aspirina a bajas dosis, a la espera de estudios confirmatorios234, 238. En la profilaxis secundaria está plenamente demostrado el valor de la anticoagulación, recordando que los meses siguientes al retiro de la warfarina son los más peligrosos105. En situaciones convencionales para un primer episodio de trombosis venosa profunda se está recomendando un tiempo mayor de tres meses de anticoagulación con warfarina por considerarse esta condición como una enfermedad crónica y con mayor razón después de un segundo episodio y en casos de estados hipercoagulables demostrados, (factor V de Leyden, mutación del gen de la protombina G20210A), de cáncer o de síndrome antifosfolípido anticoagulación de por vida239-242.

La incidencia anual de sangrado con anticoaugalión oscila entre 1 a 2% por año, disminuye con el tiempo y aumenta con la edad,243 y el 25% de estas hemorragias son fatales. Esta anticoagulación la dividen para pacientes de bajo, intermedio o alto riesgo y se mantiene por cuatro a seis semanas, por varios meses o de por vida de acuerdo a las circunstancias244-246. La terapia extendida anticoagulante se asocia con un riesgo de sangrado mayor de acerca de 3% por año, por eso se sugiere anticoagulación de baja intensidad con un INR de 2 o menos (diferente a la minidosis de warfarina de 1mg al día). El riesgo de una recurrencia depende de la terapia y de la intensidad de la anticoagulación. Estudios recientes revelan que en el síndrome antifosfolípidos anticoagulación con warfarina con un INR de 3.5 es relativamente seguro si se tienen precauciones247, aunque algunos invocan un INR de 2.5 en el tratamiento inicial dada la carencia de estudios comparativos prospectivos y el alto riesgo de sangrado248. La complicación letal de la trombosis venosa profunda es el TEP, el 80% de los pacientes mueren a las dos horas de la aparición de los síntomas. Quedan importantes interrogantes, mas preguntas que respuestas como la óptima intensidad de la anticoagulación, la mejor combinación del tratamiento en las embarazadas y el manejo de los pacientes asintomáticos. En el momento la anticoagulación mas que la inmunosupresión es la base cardinal del tratamiento.

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