Tratamiento de Síndrome Antifosfolípido

Se sigue considerando empírico por falta de estudios bien controlados con grandes números de pacientes, va a estar relacionado con los niveles de los anticuerpos, el tipo de evento trombótico y características propias del paciente77. En el tratamiento del síndrome se ha evolucionado a través del tiempo creándose guías que se han cambiado con el conocimiento de la enfermedad78-80, se sugirió inicialmente aspirina 75-100mg al día para pacientes asintomáticos con el anticoagulante o el anticuerpo, anticoagulación por tiempo corto con warfarina en casos de un solo episodio de trombosis y heparina en situaciones de riesgo, si había antecedentes de múltiples trombosis: aspirina y warfarina, y si se presentaba oclusión arterial: aspirina. La educación del paciente es necesaria para el éxito del tratamiento. El diagnóstico temprano es fundamental, y en el manejo agudo de la trombosis se requiere inmediata anticoagulación. En 1995 Khamashta y cols presentan una serie de 147 pacientes con el síndrome y los siguen durante seis años y demuestran claramente que la anticoagulación con warfarina de alta intensidad con un INR mayor de 3 con o sin asa 75mg al día era el tratamiento más efectivo81. Al comparar el riesgo de sangrado por warfarina por año, (de 1 en 14 a 50) al de trombosis en pacientes con el síndrome no tratado de 1 a 3 a 5 por año la balanza se inclina claramente para la anticoagulación82. Algunos invocan un INR de 2-3 con trombosis venosa profunda y reservan anticoagulación de INR de 3 a 4 para aquellos con trombosis venosa recurrente o trombosis arterial83-85. Se ha dicho que los pacientes con fluctuaciones en su INR saben cuando ocurre por presentar manifestaciones neurológicas que ellos reconocen. La anticoagulación oral con warfarina por tiempo indefinido es la terapia de elección, se considera que un INR de 3 a 4 es efectivo para lograr su prevención, a diferencia del usual de 2 a 2.5.86, aunque recientemente Douketis y cols87 plantea que la anticoagulación con warfarina a un INR de 2 a 2.5 también podría funcionar. El adicionar asa es debatido, quizás su principal beneficio está en la prevención de los ACV. Si hay trombosis venosa cerebral algunos recomiendan anticoagulantes orales por tres meses en aquellos sin déficit de coagulación, por un año para aquellos que lo presentan y de por vida para aquellos que han tenido recurrencia88.

Embarazo: En embarazo probablemente la combinación de heparina con bajas dosis de aspirina se ha impuesto89-92 más que la aspirina sola. El embarazo per se agrava la trombocitopenia, es la causa más común de pérdida fetal en el segundo trimestre del embarazo (50-75%). La pérdida previa es el más importante predictor pronóstico, independiente del isotipo del autoanticuerpo a pesar de que otros consideran que la presencia del anticoagulante lúpico es mejor predictor de eventos trombóticos, altos títulos de Ig G identifican embarazos a riesgo de complicaciones y de Ig M eventos tromboticos93-95. Otros factores para enfermedad vascular deben ser reducidos o removidos, tratamiento de la hipertensión y la hipercolesterolemia es mandatoria y la suspensión del cigarrillo96, al igual que el control de peso, la práctica de ejercicio y evitar medicamentos como el tamoxifen, el raloxifen y la TSH que aumentan el riesgo de eventos trombóticos. Algunos autores adicionan bajas dosis de asa en la profilaxis de la trombosis arterial, pero también se ha resaltado la presencia de aumento de sangrado, se piensa que un mecanismo de acción de la aspirina es modular la producción de interleukina-3, citoquina que durante el embarazo participa en el proceso de invasión trofoblástica y crecimiento, expansión y desarrollo de la placenta, el aumento de los leukotrienos inducido por la aspirina explica sus efectos estimulatorios sobre la IL-397.

Algunos autores piensan que la aspirina no protege a los hombres para presencia de trombosis venosa profunda o TEP98. En la mujer embarazada se reconoce que menos del 2% de las pacientes sanas tienen el anticuerpo y menos del 0.2% tienen éste a título alto, si los títulos en las primíparas son bajos el riesgo es del 6% a diferencia del 30% en aquellas con títulos mayores de 80 GPL unidades99. En éstas se hace un seguimiento estrecho vigilando la cifras de plaquetas y controlando el crecimiento del feto, profilácticamente se puede utilizar aspirina a bajas dosis,100 que entre otros beneficios previene el retardo del crecimiento fetal y disminuye la presencia de preeclampsia, aunque esto último es discutible101-104. La dosis de 75mg es adecuada, se ha informado su utilidad en la prevención de eventos trombóticos venosos.105-106 y en la embarazada con el síndrome la monoterapia ha funcionado aunque para algunos no es superior a un buen seguimiento con monitoreo fetal estricto107-108. A diferencia de la paciente con historia de pérdidas previas y anticuerpo positivo a título alto quien requiere tratamiento profiláctico y se utiliza asa de la 0 a la 12 semana, luego la heparina subcutánea 10 mil a 20 mil unidades dos veces al día de la semana 13 a la 32 y asa luego hasta el parto para llevar el PTT de 1 a 2.5 veces su valor109.

El uso de glucocorticoides e inmunosupresores se recomienda en casos del síndrome asociado al LES y en la trombocitopenia severa. Si la dosis de prednisolona esmayor de 7.5mg, en el parto se pasa a hidrocortisona iv, si en la lactancia la dosis es mayor de 30mg se recuerda que puede suprimirse el eje hipotálamo hipófisis en la criatura. Otros recomiendan manejo sólo con heparina110. Algunos han combinado la prednisolona con aspirina con resultados satisfactorios, pero la prednisolona se asocia con importantes efectos adversos como mayor riesgo de infección, preeclampsia, diabetes gestacional, osteomalacia y osteonecrosis; al igual que mayor incidencia de parto prematura por ruptura temprana de membranas111 además hay trabajos que revelan resultados benéficos similares pero con mayores complicaciones materno-fetales que si se administra aspirina con heparina solamente o aspirina sola, como los informes iniciales presentados por Branch et al en 8 pacientes embarazadas logrando reducir la pérdida fetal en un 37.5%.112-116. El uso de este esquema en pacientes con autoanticuerpos y pérdidas fetales recurrentes reveló escasos beneficios e incremento en el riesgo de prematuridad en un estudio multicéntrico con 202 mujeres117-118. Si el anticuerpo hallado es antifosfolípido se trata con anticoagulación y se reservan glucocorticoides e inmunosupresores para probablemente otro tipo de autoanticuerpos asociados. La anticoagulación debe ser sostenida por un tiempo largo. La pérdida fetal, (mujeres con dos pérdidas consecutivas de embarazos mayores de 10 semanas) mejora usando otro esquema con heparina 5 mil a 10 mil-20 mil, (se inicia a las 5 ó 6 semanas, se suspende al momento del parto y se reinicia luego por 4 a 6 semanas. 10 mil unidades subcutáneas dos veces al día más aspirina 60-80 mg al día.119-120, logrando feto vivo en un 75%.

La osteoporosis es un riesgo por la heparina,121 mas si se utiliza en el embarazo por más de cinco meses y se recomienda administrar concomitantemente calcio elemental y vitamina D3; se considera que los efectos sobre el hueso son reversibles. el monitoreo de esta terapia en pacientes embarazadas con aTTP en presencia del anticoagulante lúpico es inefectivo y deben seguirse midiendo niveles de antifactor Xa o usar heparinas de bajo peso molecular que no requieren monitoreo122-123. Otros efectos de este esquema incluyen la presencia de trombocitopenia y trombosis como reacción idiosincrática. En el embarazo se debe seguir estrictamente a estas pacientes, con ultrasonido frecuente de doppler de arterias uterinas en la segunda mitad, (20 a 24 semanas) se reconocen la multiplicidad de complicaciones obstétricas en estos casos124. El manejo multidisciplinario se impone, el 70% van a cesárea110,125. Se recomienda a los obstetras seguir a aquellas pacientes embarazadas con historia personal o familiar de tromboembolismo, igualmente aquellas que han perdido su criatura en el segundo trimestre o que han presentado severa y recurrente preeclampsia. Se discute recientemente que aquellas mujeres con antecedente previo de un episodio tromboembólico venoso que se embarazan y tienen buena reserva cardiopulmonar no justificarían heparina durante el embarazo y el riesgo de complicaciones trombóticas es mínimo126, pero si recomiendan en el postparto administrar warfarina por 4-6 semanas.

El uso de glucocorticoides 20 a 60mg al día es debatido y se reserva para aquellos casos en que otras terapias han fallado127, encontrando franca aplicación en aquellos casos del síndrome secundario a LES con proceso vasculítico inflamatorio subyacente donde se emplea a altas dosis (60mg/día), en casos de embarazos y no embarazadas94. El síndrome antifosfolípido es asociado con aumento en el riesgo de muerte fetal y pérdida, una tercera parte de paciente con LES tienen S. Antifosfolípido y el riesgo de aborto es del 20 al 50%, los anticuerpos cruzan la placenta y promueven trombosis, por eso las pacientes lúpicas que se embarazan se deben solicitar antifosfolípidos los que ocasionalmente se positivizan sólo durante el embarazo128. En el embarazo se han usado bajas dosis de aspirina, (algunos la recomiendan si el anticuerpo esta presente en bajas dosis hasta la semana 35 para permitir que el ductus del bebe cierre prednisolona y anticoagulación. La prednisolona sola es inefectiva, a pesar de describirse que puede disminuir los niveles de anticuerpos, pueden promover coagulación. El síndrome HELLP podría corresponder a un cuadro de coagulopatía que comparte vías comunes con el síndrome antifosfolípido y otros estados hipercoagulables primarios y como tal se debe enfocar, en ocasiones sólo responde a plasmaferesis129-130. En las mujeres embarazadas con anticuerpo antifosfolípidos y bajo riesgo de trombosis la justificación de la anticoagulación es debatida abogando algunos por conducta expectante. Otro esquema incluye gamaglobulina humana en ciclos de 4 ó 5 días a razón de 0.4 mg/k mas asa, o 2gr/k en ciclos30, 131-132.

Medicamentos anticoagulantes y antiagregantes: Generalidades

La heparina no fraccionada descubierta en 1916 por McLean está compuesta de glicosaminoglicanos con peso molecular de 3 a 30 mil ejerce su acción anticoagulante a través de la antitrombina aumentando mil veces su afinidad por el factor X activado y por la trombina al inducirle cambios conformacionales, inhibiéndola al estímulo del factor V y VIII,133, su unión a proteínas plasmáticas, macrofagos y endotelio vascular produce una farmacodinamia poco predecible y se neutraliza por el factor 4 plaquetario con la creación de anticuerpos que activan plaquetas y producen trombocitopenia en un 3% de los casos y trombosis venosa y arterial en algunos pacientes. Estos casos ocurren 5 a 15 días después de su inicio y ocasionalmente se manejan con warfarina, filtros de vena cava, danaparoides, defibrinogenantes como el ancrod. La actividad anticoagulante de las heparinas reside en su secuencia única pentasacárida que le permite distribuirse ampliamente y unirse mas ávidamente a la antitrombina III134. La osteoporosis inducida por la heparina ocurre al utilizarse por tiempo prolongado y es más frecuente durante el embarazo55, en un 30% hay importante disminución de la DMO con riesgo de fractura. Idealmente se administra en infusión iv continua precedida por una dosis de carga, la vía subcutánea funciona pero aumenta el riesgo de sangrado55, 14%Vs 6%135, debe iniciarse con 5 mil unidades y al día administrar 30 mil, se controla con el aPTT o titulación de anti-factor Xa, tiempo de 1.5 a 2.5 es lo ideal, si en las primeras 24 horas hay rango subterapéutico el riesgo de recurrencias es quince veces mayor. Se administra por un tiempo corto, más o menos cinco días y luego se deja la warfarina. Un subgrupo de pacientes presenta resistencia a la heparina, (definida como la necesidad de administrar más de 40 mil unidades al día), obedece a su unión con proteínas y se puede detectar midiendo antifactor Xa y se utilizan heparinas de bajo peso molecular, es más frecuentemente observado en enfermedades inflamatorias. El efecto secundario mas común es el sangrado y depende de la dosis, del método de administración y de las condiciones intrínsecas del paciente. Es el anticoagulante de elección en el embarazo porque no cruza la placenta. (Dosis mayores de 20 mil unidades día por más de cinco meses conlleva riesgo de Osteoporosis)136. No debe recomendarse rutinariamente a todas las pacientes con el síndrome e historia de pérdida fetal y la aspirina sola puede ser insuficiente, los tratamientos son individuales y dependen de la experiencia del profesional105. Esta complicación es menor en pacientes que reciben heparinas de bajo peso molecular (2.6%Vs 17%).

Las heparinas de bajo peso molecular van de 4 a 6500 peso molecular137, se producen de la depolimerización química o enzimática de las heparinas no fraccionadas y actúan al activar la antitrombina, neutralizan el factor Xa, tienen una biodisponibilidad uniforme que evita monitoreo, su vida media es más larga y causan menos sangrado (35-68%). Tienen mayor radio de actividad de antifactor Xa sobre antifactor IIa, (trombina) y son resistentes a la inhibición por las plaquetas activadas e inhiben el factor Xa localizado en la superficie plaquetaria. Su eficacia ha sido bien demostrada en la profilaxis y en el tratamiento de pacientes con tromboembolismo venoso138-143 y combinado con asa en síndromes coronarios agudos144-145. Existen por lo menos nueve agentes con propiedades distintas, (enoxaparina, ardeparin, renziparin, tinzaparin, dalteparin, logiparin, nadroparina, lomoparina, danaparoide sódico. En LES y el síndrome la experiencia se tiene con la enoxaparina y el dalteparin, con resultados satisfactorios 146-147 y es probable que propiedades diferentes a las anticoagulantes como las antiinflamatorias y antiproliferativas y la capacidad para promover el desarrollo de vasos colaterales contribuyan a sus efectos benéficos. Probablemente sean antitrombóticas mas que anticoagulantes105. Se ha utilizado con éxito en las primeras horas de pacientes con ACV isquémico, aunque últimamente se cuestiona para esta indicación y permite anticoagulación en caso de manera segura lo cual reduce costos de hospitalización148-151.

Las ventajas principales de estas heparinas es que son mas efectivas como anticoagulates porque inactivan el Factor Xa unido a las plaquetas y resisten la inhibición del factor 4 plaquetario, causan menos sangrado por su menor efecto sobre las plaquetas, sobre la permeabilidad vascular y por su poca interferencia con la interacción entre plaquetas y vasos sanguíneos. Se pueden administrar dos veces al día o una vez al día152-154, debiendo suspenderse 12 horas antes del parto30. Algunos la recomiendan en el síndrome en aquellas mujeres con una o más pérdidas fetales en el segundo trimestre del embarazo o más de tres pérdidas en el primer trimestre30. Esta terapia la suspenden en pacientes con pérdidas recurrentes de su embarazo en el primer trimestre si el estudio doppler de arterias uterinas es normal a las veinte semanas de gestación como preconiza la unidad materno fetal del hospital Saint Thomas de Londres, centro de referencia en Inglaterra30. Se ha considerado que esta terapia se asocia con mayor recurrencia del trombos en algunos casos lo cual es seguido utilizando venografías con el score de Marder143, pero recientemente se ha demostrado lo contrario con gran resolución de la trombosis, disminución de la recurrencia y gran seguridad terapéutica.

El objetivo del tratamiento es prevenir el embolismo pulmonar, disminuir la recurrencia de la trombosis venosa profunda y su propagación, item que se consiguen con esta terapia. Recordamos que el 50% de los pacientes con trombosis venosa profunda a su ingreso presentan TEP silenciosos. El uso de heparinas de bajo peso molecular está ganando terreno, son seguras y tan efectivas como las heparinas no fraccionadas y en las mujeres embarazadas puede ser más eficaz con menores efectos secundarios, siendo su principal inconveniente su alto costo; (ejemplo: enoxaparina 40mg sc al día)su farmacocinesia cambia durante el embarazo resultando en una vida media mas corta y con mayor volumen de distribución111. La anticoagulación debe continuarse por seis a doce semanas posparto para evitar trombosis puerperal. En la embarazada se requiere un agresivo cuidado obstétrico con monitoria frecuente del feto. Una desventaja es el costo, en Norte América son 10 a 20 veces más costosas que las heparinas no fraccionadas. Sin embargo en Europa han desplazado a las heparinas no fraccionadas en muchas situaciones clínicas incluyendo los síndromes coronarios105, porque estudios costo-beneficios por disminuir la hospitalización y los controles de laboratorios podrían inclinarse hacia las LMWH. (Heparinas de bajo peso molecular).

Los anticoagulantes orales cumarinicos son antagonistas de la vitamina k e incluyen la warfarina y el acenocoumarol, rápidamente reducen la concentración de factores de coagulación sintetizados en el hígado como el factor II,V,VII y X y reduce también el factor VII y la proteína C en 24 a 48 horas por lo cual inicialmente inducen un estado procoagulable155. Esto explica el porque debe administrarse con heparina concomitantemente por lo menos las primeras 72 horas hasta que el INR llegue al rango terapéutico. El control de anticoagulación se hace midiendo el PT, pero para evitar diferencias entre los reactivos usados se ha utilizado universalmente el INR. De acuerdo con la patología se sugieren diferentes rangos de anticoagulación, ejemplo uno de INR de 3.5 en pacientes con prótesis valvulares mecánicas o en aquellos con recurrencia de trombosis a pesar del tratamiento156. Uno de los principales inconvenientes de estos fármacos es su frecuente interacción con otros medicamentos, como se ha descrito incluso con bolos de metilprednisolona y con múltiples AINES157. Una complicación rara incluye la necrosis de la piel especialmente en pacientes con déficit de proteína S o C. (se evita no obviando la dosis de carga) y ocurre 3 a 8 días después de su inicio por trombosis de vasos pequeños. La intensidad de la anticoagulación es importante, un INR de 2 se asocia con un 4% de sangrado comparado con un 22% si se obtiene un INR de 2.5 a 4.5. La warfarina cruza la placenta y produce una embriopatía característica en el 2-4% de los casos30, con alteraciones del SNC y sangrado.

Se puede administrar bajo circunstancias específicas en embarazadas con prótesis valvulares mecánicas, o en las que recurran a pesar de la heparina, o las que tengan antecedentes de compromiso cerebrovascular o esta terapia este contraindicada. Se administra con mayor seguridad entre la semana 14 y 36, aunque esto es muy discutible158-160, ya que en etapas tempranas del embarazo causa embriopatía y en etapas tardías aumenta el riesgo de sangrado fetal, (hemorragia intraventricular), señalando que los niveles de INR materno no predicen los niveles de anticoagulación en el feto. Se ha considerado que la warfarina podría tener un efecto antineoplásico y la incidencia de cáncer después de episodios tromboembólicos venosos en pacientes que la reciben se disminuye161-163 probablemente por actuar sobre el “factor coagulativo del cáncer”, también se sabe que este medicamento no se excreta a través de la leche materna. Los inhibidores específicos de la trombina, como la hirudina, la bivalirudina (polipeptido), el argatroban, (inhibidor competitivo) completan el armamentario de la terapia antitrombótica, informándose resultados eficaces en la prevención de eventos tromboembólicos venosos al compararlos con heparinas de bajo peso molecular164-165. La desirudina inactiva directamente la trombina unida a la fibrina, con la ventaja de no inducir trombocitopenia autoinmune y no requerir monitoreo, probablemente estos fármacos actúen mejor en el tratamiento de trombosis arteriales ricas en plaquetas como en los síndromes coronarios agudos.

Trombocitopenia: El manejo de la trombocitopenia se puede hacer con asa166-167 inicialmente por dos semanas, usualmente son leves, y crónicas, característica mas frecuente encontrada en pacientes con LES (mayores de 50 mil)168-174, ha demostrado utilidad igualmente en otras complicaciones del síndrome como la anemia y se considera que actúa disminuyendo la exposición de fosfolípidos cargados negativamente al inhibir la agregación plaquetaria, si no hay respuesta o las cifras son muy bajas se usan glucocorticoides, (0.5mg/k de prednisona); ocasionalmente se ha requerido danazol y esplenectomia, (incluso laparoscópica). Vale la pena precisar que la presencia de trombocitopenia no protege de las manifestaciones trombóticas del síndrome. La presencia de trombocitopenia no modifica las políticas de tratamiento del síndrome, su manejo en ocasiones es similar a la PTI. Los glucocorticoides también se han reservado en presencia de AHA y síndrome de Evans o en manifestaciones neurológicas infrecuentes como la mielitis transversa producida por el síndrome.