Antibióticos en el Tratamiento de las Artritis Reactivas

Dr. LUIS FERNANDO PINTO PEÑARANDA
Médico Internista _ Reumatólogo
Clínica Universitaria Bolivariana
Universidad Pontificia Bolivariana
Fundación Santa María
Medellín

Las artritis reactivas (ARe) son un grupo de entidades bastante controvertidas, y aún no hay consenso en la literatura mundial acerca de su clasificación como grupo, en cuanto a cual es la terminología más apropiada para designarlas y en lo referente a criterios de clasificación. Sin embargo la mayor controversia se encuentra en su manejo mas apropiado y muy especialmente, en la utilidad de los antibióticos.

El análisis metodológico de los estudios clínicos y básicos que evalúan la utilidad de los antimicrobianos en el manejo de las ARe se resume de la siguiente manera:

· Los diferentes estudios utilizan diferentes criterios de inclusión.
· El tiempo entre el inicio de los síntomas reumáticos y el uso de los antibióticos es muy diverso.
· En algunos estudios la evidencia de infección como evento disparador de la inflamación articular es sólo epidemiológica y no microbiológica.
· En la mayoría de los estudios el número de casos es pequeño y algunos de ellos no son controlados.
· Algunas series incluyen pacientes con oligoartritis indiferenciada aunque sólo en el 30-40% de estos casos se detecta DNA de microorganismos en la membrana sinovial.

En aras de llevar un hilo conductor a la controversia sobre la utilidad o no de los antibióticos en la ARe vamos a desarrollar los siguientes puntos:

1. ARe como entidades infecciosas, papel de los microorganismos y de la respuesta inmune del huésped en la cronificación de la infección.
2. Diferenciar entre las ARe por microorganismos entéricos (ARe post disentérica) y Chlamydia Trachomatis (ARe post venérea).
3. ¿Por qué no hay una buena respuesta a los antibióticos?
4. Recomendaciones basadas en la “evidencia” actual.

La definición clásica de ARe como sinovitis estéril que se desarrolla después de una infección a distancia, se ha reconsiderado por la demostración de DNA y RNA microbiano. Probablemente la definición más adecuada actualmente sea la de una sinovitis que se desarrolla posteriormente a una infección a distancia, clínica o subclínica y en la que se detectan a nivel sinovial; antígenos microbianos, material genético de microorganismos o formas viables no replicativas de éstos.

Para el caso de la Yersinia Enterocolítica ha sido difícil detectar DNA microbiano a nivel sinovial tanto en humanos como en modelos animales de ARe, sin embargo, hay una persistente respuesta humoral tipo IgA y se detectan antígenos de Yersinia en monocitos de sangre periférica y en ganglios linfáticos hasta ocho meses después del inicio de la ARe.

Estos hallazgos sugieren que antígenos bacterianos, Yersinia viva o DNA de Yersinia, son transportados a la articulación en algún momento de la enfermedad. La Yersinia persiste por largos períodos en el cuerpo humano, posiblemente en la mucosa intestinal o en nódulos linfáticos.

Los antígenos “inductores” de la artritis no han sido plenamente identificados; los lipopolisacáridos (Yad A) han sido implicados pero la deleción de la ureasa (proteína 19 kd) no afecta la capacidad de causar ARe por Yersinia.

Los datos con la Salmonella son más escasos pero se sugiere que los ganglios linfáticos y la mucosa intestinal son los sitios de persistencia del microorganismo. En etapas tempranas de la ARe también se detectan antígenos de Salmonella en monocitos de sangre periférica.

La situación con Shigella es diferente porque el único huésped es el ser humano por lo cual no hay modelos animales, además es improbable que Shigella viva sea transportada a la articulación porque este microorganismo rápidamente induce muerte de los monocitos infectados por apoptosis. Lo más posible es que sólo partículas bacterianas sean transportadas a la articulación.

En la “artritogenicidad” de la Shigella se ha implicado el plásmido PHS-2; de hecho, la Shigella Sonnei carente de éste, no ha sido implicada en ARe mientras que sólo los serotipos 1-4 de la Shigella Flexneri, positivas para el plásmido PHS-2 son inductoras de ARe. Igualmente las cepas de Shigella Boydii que carecen de este plásmido no inducen a ARe mientras que las de Shigella Dysenteriae que si lo portan, si la inducen.

En resumen, en la ARe posdisentérica, se han detectado antígenos microbianos y DNA de bacterias en la membrana sinovial pero nunca microorganismos viables en la articulación. Posiblemente los microorganismos vivan por largos períodos en la mucosa intestinal y/o en ganglios linfáticos y de ahí sean transportados a la articulación DNA o antígenos de estos o formas viables que por razones no conocidas sólo viven en la sinovia por períodos muy cortos.

El caso de la Chlamydia Trachomatis es muy diferente por su particular estructura antigénica y por su inusual ciclo de desarrollo. La demostración de cuerpos elementales y reticulares en sinovia con microscopio electrónico y de DNA y RNA de Chlamydia con técnicas de ingeniería genética, son suficiente evidencia de que en la ARe persisten formas viables de Chlamydia Trachomatis en la membrana sinovial.

En el ciclo celular de la Chlamydia hay una forma extracelular, metabólicamente inactiva pero infectante (cuerpos elementales) y una forma intracelular, vegetativa, metabólicamente activa (cuerpos reticulares) estos cuerpos reticulares sufren varias mitosis posterior a lo cual sufren una “desdiferenciación” a cuerpos elementales y son expulsados de la célula hospedera por exocitosis o por lisis celular.

Bajo ciertas circunstancias, por ejemplo, ARe, la infección por Chlamydia puede ser persistente. La gran mayoría de las veces la inmunofluorescencia directa y los cultivos sinoviales para Chlamydia son negativos. La razón para esto es que en la sinovia son muy escasos los cuerpos elementales y los cuerpos reticulares; las formas sinoviales de Chlamydia son unas aberrantes, grandes, irregulares e intracelulares; estas formas persistentes de Chlamydia tienen una “inusual expresión genética” (no expresan la proteína mayor de la membrana que es el blanco de los anticuerpos monoclonales utilizados en la IFD). El epítope inmunodominante de superficie de la Chlamydia, es la proteína mayor de la membrana (MOMP), su síntesis atenuada y su casi exclusividad intracelular durante las formas persistentes puede ayudar a proveer una relativa “invisibilidad” de la vigilancia inmune.

Aunque el OMP1, el gen que codifica la MOMP, esté atenuado durante la persistencia, la expresión del gen de la HSP60 está hiperregulada; ésta es una proteína altamente inmunogénica que puede ser la causa primaria de la respuesta inflamatoria que caracteriza la ARe por Chlamydia Trachomatis.

Hasta hace poco se consideraba que la Chlamydia era incapaz de producir ATP y que lo parasitaba de la célula hospedera. Recientemente se demostró que las formas vegetativas son metabólicamente activas (hay codificación de las enzimas de la glucólisis y de la vía de las pentosas) mientras que las formas persistentes tienen una rata metabólica mucho menor, no expresan estas vías enzimáticas y aparentemente el único gen que se expresa en estas formas es el adt1 que codifica proteínas de intercambio ATP/ADP parasitando la energía de la célula huésped.

Vistos estos hallazgos, la ausencia de microorganismos vivos en la ARe postdisentérica explicaría por qué no hay respuesta a antibióticos y la escasez de formas replicativas en el caso de la Chlamydia explicaría los moderados beneficios de estas drogas en el caso de la ARe por Chlamydia Trachomatis. Sin embargo, aunque el curso de la “infección sinovial” difiere significativamente entre la Chlamydia y los enteropatógenos, los datos disponibles no muestran que el curso clínico de estas entidades difiera. Por otra parte, para ambos casos, no está totalmente definido si las recurrencias clínicas se deben a reinfección o a persistencia de los microorganismos, sin embargo, la segunda opción es más probable.

El papel de la respuesta del huésped en la persistencia de la infección y en la respuesta inflamatoria toca tres tópicos principales: citoquinas, receptores de células T y HLA B27.

Los cuerpos elementales son fagocitados por las células presentadoras de antígenos las cuales son activadas y los presentan a linfocitos T y B. Modelos animales de ARe por Chlamydia y Yersinia demuestran que las citoquinas Th1(IL2, TNF a e IF g) son cruciales para la eliminación de estos microorganismos; el aumento de la respuesta Th2 (especialmente de IL10) y de la disminución de la respuesta Th1 llevan a la persistencia de estas bacterias. La pregunta clave sería si un “patrón equivocado” de citoquinas contribuye a la persistencia microbiana en ARe. Varios autores demuestran esto.

· En ARe la relación IFg/IL4 es 1:1 ó 1.5:1, mientras que en AR es 4.5:1
· Los niveles sinoviales de TNF a son significativamente menores en ARe temprana que en AR temprana.
· Los bajos niveles sinoviales de TNFa se correlacionan con un curso crónico de ARe.
· Células mononucleares de líquido sinovial de pacientes con ARe estimuladas con bacterias “disparadoras” producen una baja relación TNFa/IL10.

Estos hallazgos sugieren una baja respuesta Th1 y una alta respuesta Th2, relativa, en ARe, y han estimulado la investigación sobre manipulación de citoquinas. Por ejemplo la estimulación de la respuesta Th1 aplicando IFg ó IL12 ¿sería benéfica? O, por el contrario, la terapia antiTNF podría exacerbar la infección o suprimir la inflamación. Estudios preliminares (piloto) con Etanercept son prometedores en espondilitis anquilosante.

Estudios de polimorfismo genético buscan aclarar el por qué de este patrón de citoquinas en ARe. Dos promotores de polimorfismo del gen que codifica TNFa han sido evaluados, en las posiciones _308 (308.1 y 308.2) y _238 (238.1 y 238.2).

El genotipo 308.1 se asocia a una menor actividad transcripcional del TNFa y se encuentra en el mayor porcentaje de pacientes con ARe y espondilitis anquilosante con HLA B27 Å; este genotipo no se encuentra aumentado en pacientes HLA B27 (-) con estas EASN. En este contexto, el genotipo 308.2 se asocia a una mayor actividad transcripcional del TNFa y sería un genotipo protector contra EASN.
Con relación al polimorfismo genético de IL10 hay menos información. Algunos encuentran que el genotipo asociado a mayor producción de IL10 se asocia a menos erosiones articulares ARe.

La búsqueda de epítopes específicos para las células T han sido parcialmente infructuosos. En ARe por Chlamydia los “candidatos” son la HSP60 y la MOMP, sin embargo varios clones de células T sinoviales de pacientes con ARe no reaccionan con estos pero sí con Chlamydia completa, lo que sugiere otros antígenos; en Yersinia los “presuntos implicados” son la subunidad B de la ureasa (19kd proteína) y la HSP60, esta última con mayor claridad. La respuesta CD4 reconoce un péptido 322-333 de la HSP60 casi idéntico al reconocido por la respuesta CD8 (321-329 de la HSP60).

El papel del HLA B27 ha sido analizado desde varios tópicos; la posibilidad de que haya una respuesta inmune anormal a antígenos de la cadena pesada alfa del HLA B27 se ve desvirtuada porque todos los subtipos, incluidos los no asociados a EASN, comparten cadenas alfa idénticas y por el modelo de ratas transgénicas para el HLA B27, las cuales no desarrollan EASN sin son mantenidas en un medio estéril.

La única función conocida del HLA B27 es la presentación antigénica, entonces se plantea que un péptido artritogénico (microbiano o autoantígeno) es presentado a las células T CD8Å.

Otra teoría interesante tiene que ver con que la molécula de HLA B27 tiene un residuo no pareado de cisteína en la cadena alfa1 (dominio extracelular) y dos cadenas pesadas extracelulares pueden formar un homodímero estable por un puente disulfuro entre estas cisteínas. Este homodímero podría actuar como un receptor y ligar moléculas más grandes que las moléculas normales de clase I, semejando moléculas de clase II y estimulando linfocitos T CD4Å.

Evaluando los mecanismos microbiológicos e inmunológicos de persistencia bacteriana, ya sea sinovial (Chlamydia) o ya sea extraarticular con antígenos/DNA articular (enteropatógenos), es más fácil aceptar lo que parece evidente: los antibióticos no tienen efecto en la ARe establecida con la posible excepción de los pacientes con Chlamydia que podrían beneficiarse de un curso largo con Tetraciclinas.

En modelos animales de ARe por Yersinia la ciprofloxacina previene o mejora la artritis sólo si es administrada antes de la aparición del primer síntoma inflamatorio articular o concomitante con éste. Si los animales son tratados más tarde, como ocurre en la mayoría de los casos humanos, no hay mejoría del curso de la ARe.

En el modelo animal de ARe por Chlamydia Trachomatis, las tetraciclinas son efectivas en la infección aguda pero no en la crónica o latente. Igual beneficio se observa con azitromicina pero no con ciprofloxacina. En todos los casos, con estos regímenes antibióticos, persiste la detección de DNA y RNA de Chlamydia sinovial.

En humanos varias series han demostrado que el tratamiento de la salmonelosis intestinal (diarrea) con ciprofloxacina no previene la presentación de ARe. Igualmente el tratamiento de infecciones intestinales por Yersinia y Campilobácter con ciprofloxacina o limecidina no han demostrado que prevengan la ocurrencia de ARe.

Con las ARe inducidas por Chlamydia los estudios son más discordantes, algunos sugieren beneficio mientras que otros sugieren que los antibióticos contribuyan a cronificar la infección. Por otro lado los estudios con tetraciclinas parecen ser más prometedores que los que se usan ciprofloxacina. Sin embargo los estudios de Schumacher con microscopía electrónica demuestran que las tetraciclinas no inducen la depuración de la Chlamydia de la membrana sinovial.

Con base en la observación de que el tratamiento con tetraciclinas disminuyó la incidencia de ARe, en pacientes con uretritis por Chlamydia (10% de los tratados vs 37% de los no tratados) Lauhio evaluó un curso de tres meses con limeciclina en pacientes con ARe por Chlamydia Trachomatis encontrando que los pacientes tratados tenían un curso 50% menor que los no tratados (15 vs 39 semanas. P = 0.0017). Sin embargo estudios posteriores son menos optimistas.

Wollenhaupt encontró que luego de 6 meses 27% de los pacientes con ARe por Chlamydia tratados con doxicidina por cuatro meses, estaban en remisión mientras que 18% de los tratados por dos semanas remitían.

Para evaluar la posibilidad de que las fallas en el tratamiento de ARe con ciprofloxacina se debieran a esquemas cortos Sieper evalúa la respuesta de pacientes con ARe y oligoartritis indiferenciada con cliprofloxacina por tres meses. Los resultados no mostraron diferencia en la remisión, porcentaje de mejoría clínica subjetiva y en el índice articular entre pacientes con ciprofloxacina y placebo.

Wakefield tampoco encontró beneficio de un curso de ciprofloxacina de 1 año en el porcentaje de mejoría clínica, el índice articular y el número de recaídas comparado con placebo.

Koheler demostró que la incubación de células Hep-2 y células monocíticas (THP-1) infectadas con Chlamydia, en presencia de ciprofloxacina, suprimió la presencia de formas proliferativas de Chlamydia pero indujo una infección por formas viables persistentes.

Por último los estudios no evalúan el sesgo implícito en la historia natural de la ARe que incluye períodos de recaídas y remisiones y un importante porcentaje de remisiones espontáneas definitivas.
Aunque los estudios tengan los sesgos ya discutidos, y las “evidencias” son débiles las propuestas del uso de antimicrobianos son las siguientes:

* Pacientes con ARe por Salmonella o Yersinia o sin microorganismo demostrado, no deben ser tratados con antibióticos.
* Pacientes con oligoartritis indiferenciada (“ARe posible”) no deberían ser tratados con antibióticos.
* Pacientes con uretritis/cervicitis por Chlamydia Trachomatis deben ser tratados por períodos cortos con antibióticos.

En Pacientes con ARe inducida por Chlamydia, es promisorio el uso de tetraciclinas por períodos prolongados pero debe ser más investigado en pacientes con PCRÅ para Chlamydia en membrana sinovial.

Lecturas Recomendadas

1. Schumacher H.R. Reactive Arthitis. Rheum. Diss Clin N.A. 1998; 24: 261-273.
2. Sieper J., Braun J., Kingsley G., et al. Conference Summary: Report on the Fourth International Work Shop on Reactive Arthritis. Arth. Rheum. 2000; 43(4): 720-733.
3. Toivanen A., Toivanen P. Reactive Artritis. Curr Op Rheum. 2000; 12: 4: 300-305.
4. Inman R. Withhom-Hudson J., Schumacher R. et al. Chlamydia and Associated Arthritis. Curr. Op. Rheum. 2000; 12(4): 254-262.
5. Lauhio A., Leirisalo-repo M., Lahdevirta J, et al. Double-Blind, Placebo controlled study of three month. Treatment with limedicine in reactive arthritis, with special reference to chlamydia arthritis. Arth. Rheum. 1991; 34: 6-14.
6. Wollenhaupt J., Hammer M., Pott HG, et al. A Double-Blind, placebo-controlled comparison of 2 weeks ver sus 4 months treatment with doxicidine in chlamydia induced reactive arthritis. Arth. Rheum. 1997; 40(9): S 143.
7. Koheler L., Dress-Werringloer U., Gerard H., et al. Induction of a Persistent Infection of Chlamydia Trachomatis By Ciprofloxacin in Vitro. Arth Rheum. 1997; 40(9): S 260.
8. Wakefield D., McCluskey P., Verma M. et al. Ciprofloxacin Treatment does not influence Corge or relapse rate of reactive arthritis and anterior uveitis. Arth. Rheum. 1999; 42(9): 1894-1897.
9. Sieper J., Fendler C., Laitkos, et al. No benefit of longter ciprofloxacin treatment in patients with reactive artritis and indiferenciated oligoarthritis: A three month, multicentric, double-blind, randomized, placebo controlated study. Arth Rheum. 1999; 42(7): 1386-1396.