Toxicidad de los Antimaláricos

Desde 1940 se empezaron a describir los efectos colaterales de los antimaláricos. Los primeros informes estuvieron relacionados con hiperpigmentación en 1946 por Lutteloh95, Sugar96 y Campbell97; inclusive se describió hiperpigmentación en la córnea. Posteriormente, se describió la miopatía por cloroquina por Eadie y col98 en 1966, la neuromiopatía por Hicklin99 en 1968 y Hughes100 en 1971, la ototoxicidad por Matz y Nauton101 en 1968.

A nivel ocular los primeros informes se realizaron en 1957 por Cambiaggi102, pero el artículo que hizo un verdadero análisis de la toxicidad ocular fue el publicado por Henkind y Naomi Rothfield en el New England Journal of Medicine en 1963103. A raíz de esta publicación se realizaron otras como la de Wetterholm en 1964104 y el artículo a nivel experimental de Francois y Maudgal donde se documentaron la toxicidad ocular de la cloroquina en 1964105.

Igualmente Lloyd y Hiltz 106en 1965, Voipio107 y Bernstein108 en 1967 y Percival y Meanock 109en 1968 describieron la toxicidad por cloroquina, pero de forma anecdótica, y la retinopatía que mejor se describió fue la denominada “bull’s eye maculopathy” o maculopatía en ojo de buey, especialmente en pacientes con artritis reumatoidea. (Fig 14). Desde la década del 50, los antimaláricos se empezaron a utilizar para el tratamiento de la artritis reumatoide, y el lupus discoide; en la década del 60 se utilizaron dosis de hasta 2000 mg / día en algunos trabajos de investigación, sin que se hubieran realizado previamente estudios racionales en animales de experimentación o estudios controlados en humanos.

Esto llevó a la aparición de retinopatía irreversible y problemas de escotomas a nivel paracentral o central. La dosis que se acepta actualmente es de 3,5 a 4 mg/kg/día de cloroquina, es decir, menos de 250 mg /día y de 6 a 6,5 mg /kg/día de hidroxicloroquina por día, lo que equivale a 400 mgs o menos de la medicación por día, de acuerdo a las observaciones de Mackenzie publicadas en 1983 y generalmente relacionada con la artritis reumatoidea. De acuerdo al trabajo de Mackenzie sobre el uso prolongado de cloroquina en artritis reumatoidea, la dosis no debe sobrepasar 3,5 a 4 mg/kg/día.

Figura 14. Toxicidad retiniana en “Ojo de buey” ocasionada por cloroquina.

Michael Easterbrook, profesor de oftalmología de la Universidad de Toronto, quien desde 1980 ha trabajado en la toxicidad ocular ocasionada por los antimaláricos y la forma de utilizar en forma segura estos medicamentos, ha estudiado 130 pacientes; 126 desarrollaron toxicidad por el uso de la cloroquina con diferentes dosis 111-119; 67 de ellos presentaron retinopatía debido al uso diario de la cloroquina. 27(40%) desarrollaron una maculopatía a pesar de utilizar una dosis de 3 a 4 mg/kg/día111-119, 5 pacientes, es decir el 7,4% desarrollaron escotomas irreversibles bilaterales con una dosis inferior a 3mg/kg/día y no desaparecieron al suspender el medicamento. Cuatro pacientes, que recibieron hidroxicloroquina a una dosis mayor de 6,5 mgs/Kg/día, también desarrollaron retinopatía.

La mayoría de estos pacientes eran obesos y de baja estatura. En 14 pacientes informados en la literatura mundial se ha demostrado toxicidad ocular a una dosis de 6,5 mg/kg/día y menores. Es posible que existan muchos mas casos que los publicados, ya que en muchos países no es obligatorio informar los efectos colaterales de los medicamentos. A todos estos pacientes se les recomienda en forma periódica, cada 3 a 6 meses, un examen oftalmológico completo, incluyendo la prueba de Amsler, la de colores de Ishihara y en algunos casos la perimetría automatizada de Humphrey120-122.

Después de este recorrido por la historia de los antimaláricos su utilidad descrita por Payne en 1894, solo es reconocida al final del milenio, por ello se debe recordar cada vez la frase del marqués de Santillana: “el que no conoce la historia está condenado a repetirla”.

Sales de Oro

El empleo de las sales de oro como agente terapéutico data ya de muchos siglos. A fines del siglo XIX Koch123-124 afirmó que el cianuro de oro inhibía el crecimiento de los bacilos tuberculosos in vitro. A continuación se prepararon y estudiaron varias sales inorgánicas de oro, teniendo en cuenta su eficacia en la inhibición del crecimiento bacteriano. Más tarde se estudiaron sales orgánicas. En 1917 Feldt125 informó que diferentes sales de oro que contenían un grupo sulfidrilo (SH) poseían propiedades antibacterianas. Después de estas observaciones, diferentes investigadores utilizaron en terapéutica clínica sales de oro que contenían radicales sulfihidrilos. En 1924 Mollgaard126 publicó sus estudios experimentales y sus experiencias clínicas con la crisoterapia en la tuberculosis. Este trabajo estimuló los estudios clínicos sobre tratamiento con sales de oro de numerosos trastornos cutáneos considerados como afines con la tuberculosis, con la creencia de la época que la psoriasis, el eczema y el lupus eritematoso tuviesen un origen tuberculoso.

La primera comunicación sobre el empleo del oro en el tratamiento de la poliartritis crónica fue la de Lande, quien en 1927 obtuvo buenos resultados con la auro-tioglucosa en 14 pacientes127. Ese mismo año Pick comunicó dos fracasos en el tratamiento de la artritis reumatoidea128. La crisoterapia fue popularizada por Jacques Forestier, quien basaba la aplicación terapéutica del oro en el conocimiento de que las sales de oro inhibían el crecimiento del bacilo tuberculoso in vitro y que se habían informado buenos resultados en pacientes tuberculosos tratados de esta manera y por alguna analogía clínica entre la poliartritis crónica y la tuberculosis, a Forestier le parecía razonable que las sales de oro resultaran útiles en el paciente reumático129-130. Es decir, que su aplicación en la poliartritis crónica tuvo en un principio una base totalmente empírica.

Las primeras observaciones de Forestier las publicó en 1929 en el boletín de la Sociedad Médica y de Hospitales de París.129 En 1934 Forestier dictó varias conferencias sobre este tema en los Estados Unidos y un año después informó sobre el estudio de 550 pacientes tratados con sales de oro y un resumen de su experiencia de 6 años sobre el uso de la crisoterapia en artritis reumatoidea130. Las primeras experiencias en América las hacen Oren131 y Phillips en 1936132. Holbrook y Hill informaron acerca de su experiencia en el JAMA, también en 1936133.

La crisoterapia se empezó a utilizar en 1913 por Brück y Glück8 en el tratamiento del lupus vulgar, además, junto con Bettman9, utilizaron la tuberculina y las sales de oro para el tratamiento. En el mismo año Ruete en Alemania utilizó 7 inyecciones de 4-amino 2-aurothiofenolcarbónico para el lupus eritematoso agudo, éste se considera el primer caso de lupus sistémico tratado con sales de oro10. Martenstein trató 42 pacientes en 1922 con el compuesto anterior e informó la “curación en 28 pacientes” y la mejoría en seis134. Fried135 en 1922 y Ullmann136 en 1923 utilizaron la crisoterapia para el tratamiento del lupus con resultados “aceptables”. A pesar de que Koch y von Behring6 realizaron algunos experimentos en cultivos celulares con sales de oro, la fase experimental con animales se hizo después de haberlos utilizado en humanos por Kolle y Schlossberger en 1923137 y por Shamberg, Harkins y Brown en 1926138.

A los animales de experimentación se les inoculó el bacilo tuberculoso. Un año después Shamberg experimentó junto con Wright la medicación en humanos al tratar 24 pacientes con lupus eritematoso139. Describieron que en 5 pacientes las lesiones desaparecieron, en 6 curaron, en 12 mejoraron y solo un paciente no respondió, por ello los autores afirmaron lo siguiente después de las fallas en el tratamiento de la época: “For a disease which in the past has been so obstinate and intractable as to be regarded as the “bête noir” of the dermatologist, these results, to say the least, are noteworthy”. Whitehouse y Paul Bechet140 de la ciudad de Nueva York, trataron 30 casos de lupus eritematoso, con desaparición de las lesiones en 4, mejoría completa en 15, mejoría parcial en 10 y falta de respuesta en un paciente140-143. (Fig 15).

Figura 15. Facsímil del artículo sobre auroterapia en el lupus publicado por Paul Bechet

De acuerdo con los estudios antes mencionados, la crisoterapia se empezó a utilizar en el lupus discoide en 1913, ya que Lande utilizó la crisoterapia en la artritis reumatoidea sólo hasta 1927. En Norte América se utilizó la crisoterapia en 1927, a partir de los informes de Shamberg y Wright139 pero especialmente en el grupo de New York (Whitehouse y Bechet), donde tuvo una acogida por sus resultados, fueron ellos los primeros dermatólogos que la emplearon.

En Italia en 1929 Rivelloni144 usó la crisoterapia en 16 pacientes; Haxthausen145, en el mismo año, la usó en 109 pacientes; Scolari146 en 1930 en 31 pacientes ; Towle147 en 1931 en un excelente artículo publicado en New England Journal of Medicine realizó una tabulación del uso de la crisoterapia en pacientes con lupus eritematoso e informó sobre 420 pacientes, de los cuales 319 se trataron en Norteamérica. Towle informó que 163 pacientes de origen americano “se curaron” y 46 casos americanos y 6 de los asos extranjeros también lo hicieron, 22 de los extranjeros no mejoraron. Towle afirmaba que el éxito se debía a la sal de oro utilizada, que era el compuesto tiosulfato de sodio.

Strandberg148 en 1931 la utilizó en los países nórdicos en pacientes con lupus eritematoso. Wright149 en una conferencia del fifty-eight Annual Meeting of the American College of Dermatological Association en 1935 informó sus resultados en 86 pacientes observados en un período de 10 años, analizó que en 28 pacientes hubo “curación”, en 26 hubo una mejoría importante, en 13 la mejoría fue moderada y en 19 no encontró mejoría. Este sería el primer estudio observacional y prospectivo del tratamiento con crisoterapia en el lupus eritematoso. John L. Franklin150 en Londres trató 31 pacientes con sanocrysin (Tiosulfato sódico de oro) y los observó durante 2 años y medio, obteniendo curación en 20 de ellos.

Paul E Bechet151, dermatólogo y gran humanista americano fue el primero en utilizar la crisoterapia en USA el 16 de diciembre de 1925 en un paciente con lupus discoide de 1 año de evolución, con mejoría de la lesión cutánea. Como en ese entonces no se producía el medicamento en Estados Unidos, éste fue donado por el Dr Schamberg de Alemania. El otro caso anecdótico informado por Bechet fue en un paciente con lupus discoide grave de 23 años de evolución, que había recibido tratamiento con dióxido de carbono sólido, cauterización y radioterapia, sin ninguna mejoría151.

El resultado, después de utilizar 100 mgs IM semanal de crisoterapia por varios años con una dosis acumulada de 1500 mgs, fue una mejoría aceptable de su piel. Al inicio del tratamiento Bechet describía una elevación de la temperatura, en ocasiones un eritema que mejoraba a las 24 horas. Schamberg utilizó un compuesto de oro con proteína que fue el que utilizó inicialmente Bechet, pero posteriormente se reemplazó por el tiosulfato. En el congreso de Dermatología y Sifología de la Asociación Medica Americana en Mayo de 1927, 3 meses después de que Schamberg y Wright139 introdujeran la crisoterapia en USA, Whitehouse y Bechet informaron sobre las reacciones secundarias al oro que ellos denominaban reacción nitritoide, que se caracterizaba por la sensación de hipertermia, enrojecimiento y palpitaciones que observaron en 3 pacientes.

En otro caso observaron e informaron la dermatitis vesicular. Whitehouse y Bechet140 así como Schamberg y Wright139 pensaron que la reacción nitritoide se debía a una reacción de hipersensibilidad inmediata debido a la proteína que tenían las sales de oro. Esto contribuyó a que se utilizara el tiosulfato sódico de oro. Driver y Weller152 en 1931 clasificaron los efectos colaterales de la siguiente manera: 1. Reacciones de tipo inmediato (anafilaxis) como la fiebre, el sabor metálico en la boca, 2. Reacciones tóxicas retardadas como la estomatitis, la gingivitis, la hepatitis, las alteraciones digestivas y la albuminuria, 3. Otras reacciones que producen compromiso cutáneo y 4. Muerte. Driver y Weller152 informaron sobre 34 casos de mortalidad, 21 de ellos al recibir dosis muy altas para el tratamiento de la tuberculosis.

Morland y Zimmerli153 informaron de un caso de mortalidad al recibir tratamiento con 600 mgs de sanocrysin y Dumarest y col154 en 1927 informaron de un caso de mortalidad que recibió en una sola dosis 750 mgs de sanocrysin. Estos informes y los estudios de Schamberg y Wright139 permitieron analizar los problemas del uso de dosis altas de oro al inicio del tratamiento, lo que le permitió a Paul Bechet utilizar como dosis inicial de 2 a 5 mgs y si no se observaba reacción nitritoide, leucopenia, prurito, dermatitis o compromiso renal, la dosis se incrementaba semanalmente a 10, 25, 50 y 75 mgs, hasta llegar a un máximo de 100 mgs semanales. Esta forma de administración fue entonces autorizada y recomendada en 1937 por Weiss, Lane y Bagby para evitar los efectos colaterales del oro155.

Carroll S Wright156 en 1938 antes de tratar el lupus con oro les practicaba un cuadro hemático. Si el recuento de leucocitos era menor de 6000 utilizaba sales de Bismuto y si era mayor de 6000 utilizaba la crisoterapia. Paul Bechet describió su experiencia en 1942 con 125 pacientes tratados en un dispensario público en New York y 30 pacientes de su consulta privada, concluyendo que las sales de oro utilizadas con precaución eran de gran valor para el tratamiento del lupus eritematoso. Encontró pocos accidentes en todos los pacientes estudiados
De esta manera, en 1927 Schamberg introdujo la crisoterapia especialmente con el tiosulfato sódico de oro para el trat amiento del lupus discoide en USA, Wright, Bechet establecieron los esquemas de tratamiento y desarrollaron el conocimiento de la crisoterapia en el lupus que a su vez sirvió para que se aplicara en la artritis reumatoidea.

En 1929 en Francia158 se empezó a utilizar las sales de Bismuto en forma intramuscular para el tratamiento del lupus, y se pensaba que eran menos tóxicas que las sales de oro. Nueve años después, MM Tolman159 en una revisión publicada en 1938 en el NEJM analizó la crisoterapia y el uso del Bismuto en el tratamiento del lupus discoide y afirmó que los pacientes con lupus discoide y tratamiento con sales de oro mejoraban en un 50% comparados con el 33% de mejoría que se observaba con el Bismuto, con menor toxicidad en este último caso.

Desde 1937 se tuvo la opinión general que la crisoterapia no debería utilizarse en los casos de lupus eritematoso diseminado agudo y subagudo, debido a la creencia que se tenía que las estructuras capilares eran muy sensibles a las sales de oro y el lupus comprometía estas estructuras. John Lansbury160 quien escribió el capítulo sobre ” Enfermedades de la Colágena” en la quinta edición del libro “Artritis y estados afines” de Comroe y Hollander publicado en 1953, afirmó lo siguiente en las pocas páginas dedicadas al lupus: “El oro es particularmente peligroso en las fases agudas y con toda probabilidad no debería usarse nunca.

En los casos crónicos semejantes a la poliarteritis crónica, puede tener un cierto efecto inhibidor y no está contraindicado”. Parece que éstas frases de Lansbury sepultaron a las sales de oro como opción terapéutica en el lupus, ya que a partir del comienzo de la década del 50, con el descubrimiento de los corticoides y la síntesis de la hidroxicloroquina, con su demostrada utilidad en el lupus, eclipsaron definitivamente a las sales de oro en el tratamiento del lupus.