Toxicidad Retiniana y del Epitelio Pigmentario de la Retina por Cloroquina e Hidroxicloroquina

Dr. FRANCISCO J.RODRÍGUEZ, M.D.
Profesor Asistente de Oftalmología
Fundación Oftalmológica Nacional
Facultad de Medicina
Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario

Resumen

En este artículo resume los mecanismos, los signos y síntomas, los métodos diagnósticos para detectarla, el tratamiento y el diagnóstico diferencial de toxicidad retiniana y del epitelio pigmentario de la retina por la cloroquina e hidroxicloroquina.

Palabras clave: Toxicidad retiniana, Antimaláricos, Epitelio Pigmentario

Summary

This article summarizes the mechanisms, the signs, symptoms, and the diagnostic methods to detect it, the treatment and the differential diagnosis of the retinal toxicity and of the retinal pigmentary epithelium by the choroquine and the hydroxychloroquine.

Key words: Retinal toxicity, Antimalarials, Pigmentary epithelium

Introducción

La cloroquina y la hidroxicloroquina son miembros del grupo de 4 amino-quinolinas que son substitutos sintéticos de la quinina. La diferencia radica en que la segunda se caracteriza por la b-hidroxilacion de uno de los substitutos N-etil (Figura 1). Estas drogas fueron utilizadas inicialmente como antimaláricos durante la segunda guerra mundial. También han sido usadas para el tratamiento de amebiasis extraintestinal y con sus propiedades anti-inflamatorias han sido útiles en el manejo de algunos casos de artritis reumatoidea, lupus eritematoso discoide y lupus eritematoso sistemico1,2.

Figura 1. Composición de la cloroquina y la hidroxicloroquina.
La diferencia radica en la b-hidroxilacion de uno de los substitutos N-etil en la hidroxicloroquina.

Los efectos farmacológicos de 400 mgr de hidroxicloroquina son equivalentes a 500 mgr de cloroquina y es utilizada para las mismas indicaciones. Aunque la hidroxicloroquina puede producir toxicidad retiniana incluyendo la maculopatía en ojo de buey (“bull’s eye”), la incidencia de toxicidad retiniana es menor, probablemente debido a que el grupo hidroxi limita la habilidad de la hidroxicloroquina de cruzar la barrera hemato-retiniana 3.

Mecanismos de toxicidad

El mecanismo por el cual estas drogas producen toxicidad es desconocido. La cloroquina y la hidroxicloroquina se unen a la melanina y por lo tanto se concentran en la uvea y el epitelio pigmentario. Los factores que pueden influir en el desarrollo de la toxicidad podrían incluir inhibición enzimática e interferencia con funciones metabólicas de las células del epitelio pigmentario de la retina y/o fotoreceptores. La retención prolongada de la droga en estos tejidos, probablemente es la responsable de la progresión de la retinopatía o la aparición de la retinopatía de inicio tardío a pesar de haberse suspendido la droga. Pequeñas cantidades de las drogas pueden ser detectadas en orina hasta 5 años después de ser suspendidas4 -7.

Histopatológicamente los hallazgos informados son la presencia de cuerpos citoplasmáticos membranosos y cambios degenerativos en segmentos externos de los fotoreceptores. Estos cambios son típicos de drogas que interfieren con la ruptura de los fosfolípidos, con daño probable de los lisosomas. Sin embargo, los cambios más tempranos suceden en las células ganglionares. No se han informado alteraciones en el epitelio pigmentario de la retina.5, 8-10

Signos y síntomas de la toxicidad

La toxicidad retiniana en pacientes en tratamiento con cloroquina fue reportada inicialmente en 1957 por Cambiaggi 11, en una paciente con lupus eritematoso sistémico . Aunque inicialmente los hallazgos fundoscópicos fueron atribuídos al lupus eritematoso sistémico, los hallazgos histopatológicos reportados años más tarde, comprobaron la toxicidad.5

El signo más temprano de toxicidad puede ser la presencia asintomática de pigmento granular perifoveal asociado a pérdida del brillo foveal (Figura 2A,B). Esto puede progresar a alteraciones pigmentarias más prominentes o a la configuración de “ojo de buey” (“bull’s eye”) (Figura 3A,B). La periferia de la retina también puede presentar una granularidad pigmentaria no específica asociada a una pérdida del reflejo foveal. En casos avanzados de toxicidad la apariencia de la retina puede parecer una degeneración tapetoretiniana avanzada con degeneración pigmentaria difusa, palidez del nervio óptico y atenuación vascular, dando una apariencia similar a la observada en pacientes con retinitis pigmentosa.12 – 15

Figura 2. A. Pigmento granular perifoveal, el cual constituye la primera etapa de la toxicidad por la cloroquina. El diagnóstico diferencial en esta etapa debe hacerse con drusas maculares y alteraciones del epitelio pigmentario de la retina. B. Angiografía fluoresceinica del mismo paciente, mostrando que las lesiones presentan un centro ligeramente hipofluorescente que corresponde a la ligera hiperpigmentación de las lesiones observadas en A, rodeadas de una ligera hiperfluorescencia que no se modifica durante el transcurso del estudio.

Figura 3.A . Clásica lesión “bull’s eye” u ojo de buey, que se caracteriza por un centro hiperpigmentado rodeado de un halo hipopigmentado y que compromete el área foveal. B. Angiografía fluoresceinica del mismo ojo que muestra que la lesión presenta un centro hipofluorescente con un halo hiperfluorescente que no se modifica durante el transcurso del estudio.

En los estadios tempranos de la toxicidad el paciente puede ser asintomático. Sin embargo, si la retinopatía progresa, el paciente puede notar visión borrosa, nictalopia y presencia de escotomas paracentrales.

Métodos diagnósticos

Los métodos para diagnosticar los estadios tempranos de retinopatía por cloroquina son controversiales. El desarrollo de escotomas paracentrales para objetos rojos en una pantalla tangente pueden presentarse mientras el paciente es asintomático y los cambios en el polo posterior no son aparentes. La retinopatía también puede ser detectada tempranamente con pruebas electrofisiológicas, como las pruebas de umbrales escotópicos para objetos rojos o azules y la perimetría estática mesópica. Por lo tanto exámenes del campo visual central con objetos rojos como la prueba de Amsler rojo (Figura 4) pueden ser utilizados para detectar el estado “premaculopatía”. Esta prueba tiene un bajo costo, es rápida y es un sustituto efectivo de la campimetría. El electroretinograma y el electrooculograma pueden ser anormales en las fases tardías y no son útiles en la detección temprana de la toxicidad. La angiografía fluoresceínica puede mostrar cambios pigmentarios pero no es tan sensible como un buen examen oftalmoscópico de la retina con biomicroscopía con lente de contacto y oftalmoscopia indirecta y estaría indicada únicamente en casos con patología macular preexistente al inicio del tratamiento. Las fotos a color serían prácticas para el seguimiento de los pacientes.12, 15-25

Figura 4. Prueba de Amsler rojo. Con ella se miden los 10 grados centrales de la mácula. Esta prueba se realiza con la mejor iluminación posible y con la corrección para cerca si el paciente la utiliza. Se le pide al paciente que la coloque a 30 centímetros, que fije en el punto central y se le pregunta si observa las cuatro esquinas de la cuadrícula, si hay alguna línea distorsionada y si observa alguna “mancha” dentro de la cuadrícula.

Tratamiento

El seguimiento a largo plazo de pacientes con retinopatía ha demostrado que los cambios retinianos y la función visual permanecen estables una vez la cloroquina ha sido suspendida. Además, los cambios iniciales maculares son reversibles. En casos mas avanzados la retinopatía y la pérdida de visión pueden progresar aun si la cloroquina es suspendida. Los reportes iniciales de estudios de pacientes con cloroquina sugirieron que el riesgo de retinopatía estaba relacionado con la dosis total de la droga y la duración del tratamiento. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que la dosis diaria es el factor mas importante, raramente sucediendo una retinopatía con dosis de 250 mgr/día o menos.13,14,17,26 – 32

Diagnóstico diferencial

Las entidades que pueden entrar a considerarse dentro del diagnóstico diferencial del “bull’s eye” u ojo de buey, incluyen aquellas que producen un compromiso bilateral y simétrico como son las enfermedades hereditarias de la retina. Las más frecuentes son la enfermedad de Stargardt y/o fundus flavimaculatus y la distrofia de conos. Sin embargo, en estas entidades las pruebas electrofisiológicas son características y de gran ayuda para el diagnóstico diferencial.33,34

Conclusiones

No hay en la literatura un número importante de Iinformes de toxicidad por cloroquina e hidroxicloroquina, lo que implicaría que el riesgo sería bajo. Los análisis de todos los casos y los informes de la FDA sobre la incidencia de retinopatía inducida por hidroxicloroquina no han mostrado evidencia alguna de escotomas permanentes cuando la dosis diaria no excede 6.5 mgr/kgr. Sin embargo, debido a que la mayoría de pacientes en tratamiento son pacientes de edad y la mayoría de patologías maculares no relacionadas con estas drogas ocurren por encima de los sesenta años, estos deberán ser valorados cada 6 meses por un especialista en retina quien determinará el seguimiento en cada caso en particular. Además, es recomendable que los pacientes practiquen la prueba de Amsler en sus casas como método de detección temprana.35,36

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