Genes y Artritis Reumatoidea, Epidemiologia Analitica

Factores genéticos. En poblaciones caucásicas, la susceptibilidad a la enfermedad está asociada a genes HLA-DRB1 que codifican residuos de aminoácidos similares de la tercera región hipervariable de la cadena b, en las posiciones 70-74 de la28-32, los cuales son denominados “epítope reumatoideo” (ER). El ER está conformado por las secuencias QRRAA, QKRAA o RRRAA (Q: Glutamina, R: Arginina, A: Alanina, K: Lisina) (Tabla 2).

Tabla 2.
Alelos que expresan el Epítope Reumatoideo.

Las moléculas HLA clase II, a las que pertenece el HLA-DRB1, están conformadas por un heterodímero de dos cadenas, la cadena a o cadena pesada, y la cadena b o cadena liviana; cada una de las cuales tienen dos dominios: a1, a2, b1 y b2. Los dominios a1 y b1 conforman la fosa de enlace para los péptidos que son presentados al receptor de los linfocitos T CD4. Los genes que codifican para las moléculas clase II están ubicados en el brazo corto del cromosoma 6. Dentro de este grupo están los genes para las moléculas DR, DQ y DP. Las moléculas DR se codifican por el gen DRA para la cadena a, y el DRB1 para la cadena b. La cadena a es conservada mientras que la cadena b es altamente polimórfica. El polimorfismo alélico de la cadena b está dado por el segundo de los 7 exones del gen DRB133.

Se ha postulado que la presencia del ER en poblaciones caucásicas influencia no sólo la susceptibilidad a la AR, sino también la producción de factor reumatoideo y la severidad de la enfermedad, manifestada por un mayor grado de destrucción articular evaluado radiológicamente y por la presencia de manifestaciones extra-articulares tales como nodulosis y vasculitis (29,34-36). No obstante, esta influencia del ER sobre el curso de la enfermedad no ha sido observada en otras poblaciones4, 31, 37-38.

Sin embargo, la asociación de la AR con antígenos del sistema HLA puede variar con la raza. Así, en pacientes afrocolombianos de Quibdó, hispanos de Nueva York, como en la mayoría de pacientes afro-americanos de la ciudad de Birmingham (E.U.), la asociación con genes DRB1 no fue demostrada4, 31, 37. De la misma manera, en pacientes chilenos de Santiago se reportó una leve asociación con DR4; a pesar de que los subtipos más frecuentes fueron DRB1*0404 y *0408, en el 46% de los casos la susceptibilidad a la enfermedad y la severidad de la misma fueron independientes del ER38.

En Colombia algunos estudios han examinado la relación entre HLA y AR4, 39-41. Clavijo y cols.39, mostró que la frecuencia tanto del HLA-DR4 como del DR1 fue de 23% en 69 pacientes; este estudio no incluyó población control. Avila y cols.41, en un análisis de 60 pacientes y 60 controles apareados por sexo, reportó un aumento de la frecuencia del HLA-DR4 en los pacientes (42% vs. 7%, riesgo relativo: 7.7, p <0.001)49. Yunis y cols.40 estudiaron 8 pacientes de la tribu guambiana y 24 controles apareados por raza.

La presencia del HLA-DR4 se observó en 7 pacientes (87.5%) y en 15 controles (62.5%). Seis pacientes (75%) fueron HLA-DRB1*0404 mientras que este alelo fue observado en 8 de 15 controles (53.3%). Aunque la diferencia entre pacientes y controles no fue significativa, el hallazgo de genes caucásicos, tales como el DRB1*0404, en la población guambiana sugirió un efecto de fusión, que apoya la hipótesis que considera el origen de la AR en el antiguo continente, dada la asociación entre éstos genes y la enfermedad40. Ninguno de los anteriores estudios examinó otros genes que pueden tener el ER, tales como el DR1, DR10 y DR14.

Nuestro grupo reportó la ausencia de asociación del ER a la AR en población afrocolombiana de Quibdó4. Actualmente adelantamos un estudio molecular con el fin de examinar los genes HLA-DRB1 y DQB1 en pacientes de sexo femenino, mestizos de Medellín y en población control. Nuestros resultados sugieren que el ER es significativamente más frecuente en los pacientes que son HLA-DR4, en particular DRB1*0404, y por lo tanto que la AR en esta población estaría asociada a otros residuos compartidos de la cadena DRB1 y expresados únicamente en moléculas con la especificidad DR4 (manuscrito en preparación).

Papel del ER en la génesis de la AR. La evidencia experimental sugiere que genes HLA-DRB1 presentan autoantígenos que activan los linfocitos T autoreactivos42. Además, las moléculas HLA clase II podrían presentar péptidos virales o bacterianos que activen linfocitos T o B, mediante el mecanismo de mimetismo molecular43. La presentación de un autoantígeno dependería de la carga observada en los aminoácidos que conforman el ER y que se sitúan en el residuo de anclaje P4 de la cadena. Así, una carga negativa en P4 favorecería la presentación de péptidos patogénicos involucrados en la AR44.

Recientemente, la secuencia QKRAA se ha encontrado en patógenos humanos, en los que cumple la función de unir la molécula chaperona DnaJ (que contiene el motivo QKRAA) a la molécula DnaK45-46. De acuerdo con esta hipótesis “funcional”, el motivo QKRAA podría intervenir en la unión de ciertas cadenas DRb a proteínas de choque térmico de la familia Hsp70, que son el equivalente en humanos al DnaK de las bacterias. Esta unión podría alterar el balance de las moléculas chaperonas y la presentación antigénica47 (Tabla 3).

Tabla 3.
Relación entre el epítope reumatoideo y la artritis reumatoidea

Otros genes candidatos para conferir susceptibilidad. En la AR el riesgo atribuible a los genes HLA-DRB1 es aproximadamente del 35 %, es decir, la proporción de la enfermedad que puede ser explicada por una característica particular, en este caso los genes HLA-DRB1 que tienen el ER48. Sin embargo, otros genes pueden conferir susceptibilidad a la enfermedad al actuar aisladamente, en conjunto al estar en desequilibrio de enlace (heredados en bloque), o actuando en epistasis (sinergia) con los genes HLA-DRB149-62. En efecto, dado el polimorfismo de los genes que codifican para citoquinas (IL-10, IL-6, TNF), estudios recientes sugieren la asociación de ciertos alelos de microsatélites de estas citoquinas y la enfermedad, así como de alelos de genes que codifican para hormonas y moléculas de superficie que participan en la respuesta inmune, tales como moléculas co-estimuladoras y el receptor del linfocito T (Tabla 4).

Tabla 4.
Genes asociados con predisposición a la artritis reumatoidea

Por otra parte, pueden existir genes protectores de la AR. En población japonesa, el HLA-DRB1*1302 se observó más frecuentemente en individuos sanos que en pacientes63, o en pacientes con enfermedad poco severa64.

El HLA-DRB1*1302 se reportó igualmente protector de enfermedad erosiva severa en pacientes mexicanos65.

Hormonas. A pesar de que la AR sea una enfermedad más frecuente en el sexo femenino, su curso clínico es diferente en hombres y en mujeres, siendo más severa en hombres66. Los mecanismos que explican estas diferencias son parcialmente conocidos.

Recientemente se observó una asociación entre el gen D6S285*5, cercano al gen de la prolactina, y pacientes con AR de sexo femenino portadoras del HLA-DRB1*040167, lo que sugiere que genes cercanos al de las hormonas o de aquellas hormonas que están involucradas en la patogénesis de la AR68, podrían ser importantes en la inmunogenética de la enfermedad. En este sentido, un marcador en el intrón D del locus de la estrógeno sintasa fue asociado con una presentación tardía de la enfermedad55. Similares resultados fueron observados en pacientes de sexo femenino portadoras de los alelos PPXX y ppxx del receptor para estrógenos60.

En hombres con AR se han observado bajos niveles de testosterona, una hormona inmunosupresora69. Una asociación entre el HLA-B62 y bajos niveles de testosterona en hombres tanto sanos como enfermos de AR se ha reportado. Además, algunos estudios han sugerido la posibilidad que el haplotipo HLA – B62 – DRB1* 0401 contenga formas alélicas de otros genes importantes para el desarrollo de la AR en hombres, y que estén presentes en este haplotipo debido a un desequilibrio de enlace70.

Pronostico

La organización mundial de la salud clasifica las consecuencias de una patología en tres niveles impedimento, discapacidad y minusvalía (Figura 1)71. En un paciente con AR, el impedimento puede corresponder a la disminución en los arcos de movimiento de las articulaciones, dolor y depresión. La discapacidad puede corresponder a la dificultad en comer, vestirse, caminar o ir a la peluquería. Cuando estas dificultades son múltiples y severas, afectan el desempeño social del paciente generándole desventajas y limitaciones (minusvalía).

Figura 1.Consecuencias de una patología de acuerdo a la OMS

El curso de la AR es variable. Cerca del 15% de los pacientes pueden presentar remisión tempranamente8. Otros pacientes pueden tener un curso moderado con intervalos de remisión y actividad, y la mayoría de los pacientes presentan un curso continuo con alto riesgo de severidad72.

Las medidas de actividad de la AR, tales como el índice articular (número de articulaciones con sinovitis), estado de la enfermedad visto tanto por el paciente como por el médico, la intensidad del dolor y los parámetros biológicos [(hemoglobina, velocidad de sedimentación globular (VSG)] permiten evaluar el estado de la AR en un momento determinado. Estas medidas varían con el curso de la enfermedad. Por el contrario, las medidas de severidad (o de daño), tales como la fuerza de agarre, el tiempo de marcha de 10 metros y el estado radiológico, permiten evaluar el impacto de la enfermedad con respecto al tiempo de evolución73.

De acuerdo con Kirwan74, «el pronóstico relaciona la enfermedad presente con un resultado a largo plazo, teniendo en cuenta la condición actual del paciente, y asume que factores adicionales no entrarán en juego. Por lo tanto, el pronóstico predice los eventos y se basa en una combinación de información acerca de los procesos de la enfermedad y de los factores no relacionados con ella». Por ello es importante diferenciar aquellos estudios que realmente evalúan los factores de predicción (cohortes de inicio) de aquellos que examinan la asociación entre diversas medidas consideradas simultáneamente (estudios transversales, retrospectivos)75, 76.

Dada la cronicidad de la AR (en promedio treinta años) y el curso variable, el importante impacto en el aspecto físico, social y psicológico y el costo que ella genera tanto para el paciente como para la sociedad (incapacidad laboral, disminución en el rendimiento profesional), el estudio de los factores pronósticos es importante no sólo para el médico (escoger un tratamiento) sino para el paciente (planear su futuro), para la empresa (riesgos profesionales, producción) y para la misma sociedad (seguros, pensiones, inversión del recaudo de impuestos).

Los factores pronósticos deben ser confiables (reproducibles, específicos y sensitivos), independientes del estado de la enfermedad, simples, exactos y bien investigados77. En la tabla 5 están resumidos los principales factores de mal pronóstico de la AR. Se hace distinción entre aquellos que evalúan el progreso radiológico, la discapacidad y la mortalidad (discutida anteriormente). Si bien el principal marcador de progresión radiológica es la presencia de factor reumatoideo, la asociación de factor reumatoideo y genes HLA-DRB1, en poblaciones caucásicas, tienen un valor predictivo positivo entre el 81 y el 89%, que es mayor al del valor predictivo del factor reumatoideo solo77. El mejor parámetro para evaluar la discapacidad es el cuestionario de salud, cuya versión colombiana fue validada y reportada78. Tanto para pronosticar el progreso radiológico como la discapacidad, el estudio genético ha mostrado ser útil. El estado socio-económico y el nivel de educación formal se han señalado como factores de mal pronóstico en algunos estudios79. Estudios que incluyan el análisis del polimorfismo de otros genes candidatos para conferir susceptibilidad a la enfermedad, señalados en la Tabla 4, son necesarios para establecer su importancia en la práctica clínica.

Tabla 5.
Factores de mal pronóstico en pacientes con artritis reumatoidea