Glucogenosis IIA: Enfermedad de Pompe, Revisión
La forma infantil se produce por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida lisosómica (déficit de la actividad de alfa-1,4 y alfa-1,6 glucosidasa ácida o maltasa ácida), enzima restringida a los lisosomas, cuya función es la de desramificar los enlaces 1,4 y 1,6 de la maltosa y los fragmentos residuales de glucógeno que entran a los lisosomas, formando glucosa4. Su déficit origina acumulación del mismo en los lisosomas en casi todos los tejidos (excepto los glóbulos rojos)2. No toma parte en la unión o el desdoblamiento del glucógeno. La deficiencia de esta enzima origina tres variedades clínicas: la primera afecta a los lactantes (Glucogenosis IIa, siendo la forma más severa), la segunda a niños mayores y la tercera, más insidiosa, a los adultos (Glucogenosis IIb, siendo la menos grave)5. Se ha descrito más de una forma en los miembros de una misma familia6. En la IIa existe una alteración estructural en la enzima, mientras que en la IIb su concentración esta reducida5. El gen de la alfa glucosidasa ácida se localiza en el cromosoma 17q23 – >q257 con una estructura de aproximadamente 28 Kb y 20 exones1. Se trasmite con carácter autosómico recesivo con una frecuencia de 1 entre 150000 a 400000 individuos8. Hay una alta incidencia de consanguinidad21.
Existe heterogeneidad genética ya que en las formas infantiles con mucha frecuencia no se evidencia el mRNA de la enzima, mientras que en las formas adultas se encuentra, pero en forma disminuida o solo ausente en el hígado. En las formas del adulto la maltasa ácida no es deficiente en ningún tejido a pH neutral, pero si disminuida a pH ácido1. Un número de mutaciones alélicas han sido descritas y esto pudiera explicar las diferentes formas de inicio de la enfermedad9-11, al igual que la heterogeneidad intrafamiliar, es decir, que se produzcan formas infantiles y del adulto en la misma familia21. Se ha descrito la sustitución de un par de bases con la consiguiente pérdida de los sitios de restricción de la endonucleasa, que lleva a una deficiencia en la expresión del mRNA del segundo alelo11.
Entre las anomalías teóricas que pueden resultar de la deficiencia de alfa-glucosidasa están: la síntesis de una enzima inactiva, ausencia de mRNA para la enzima, disminución de la síntesis del precursor, alteración en la conversión del precursor a una forma madura y síntesis de un precursor inestable. Es la única enfermedad lisosómica de entre las diversas Glucogenosis, ya que en estas sus defectos enzimáticos se localizan en el citoplasma; por este motivo no se afectan las vías citoplasmáticas normales de la síntesis y desdoblamiento del glucógeno y por consiguiente no se muestran los signos de alteración en el metabolismo de los carbohidratos, como la hipoglucemia. La fusión de un lisosoma primario con una vacuola autofágica genera normalmente un lisosoma secundario. Si en el lisosoma primario se encuentra la deficiencia de la enzima, el lisosoma secundario queda lleno de glicógeno. El aumento del glucógeno citoplasmático quizás lesione la célula o incapacite a los lisosomas para actuar sobre el glucógeno adicional4.
Clínicamente los niños parecen sanos al nacer (solo cerca del 25% presentan alguna manifestación)1, 9, sin alteraciones en el tono muscular ni con la presencia de visceromegalias, solamente un tamaño cardíaco ligeramente aumentado y un intervalo PR algo acortado. En algunas semanas o meses se va instaurando una flaccidez generalizada sin atrofia (la palpación del músculo esquelético es firme)5,9, llegando a ser completa, dificultando la succión, la respiración se vuelve superficial, el llanto es débil, aumentan las secreciones en la orofaringe y hay disnea, con utilización de los músculos respiratorios accesorios. Aún no es claro porqué se afecta principalmente el sistema muscular tanto en el niño como en el adulto. La silueta cardíaca aumenta enormemente de tamaño. Un soplo cardíaco puede ser evidenciado, pero este generalmente es leve y variable. La boca se mantiene abierta más por la necesidad de aire que por una macroglosia importante, dando a la cara una expresión característica. No se afecta el estado de conciencia, permaneciendo con un estado de alerta y una inteligencia normales5. Se observa hepatomegalia en la mayoría de los casos, aunque esta es generalmente moderada, con borde agudo y firme (dada tanto por el depósito de glucógeno como por la falla cardíaca). La grasa subcutánea en todas las áreas del cuerpo esta virtualmente ausente. Los reflejos profundos hacia los 6 meses de vida no son excitables1.
La cardiomegalia provoca compresiones bronquiales y atelectasias secundarias, lo que sumado a las neumonías por aspiración, originan infiltrados pulmonares crónicos. Hay obstrucción a la salida del ventrículo izquierdo y en el llenado de las cavidades ventriculares. Se llega a la muerte por el fracaso de los músculos respiratorios y la falla cardíaca, generalmente antes de los 2 años de vida1, 5, 9, 21. Ocasionalmente puede presentarse una enfermedad muscular predominante sin enfermedad cardíaca, en lactantes y niños, con evolución más lenta y muerte más tardía21.
En la forma juvenil la debilidad muscular se inicia posteriormente, llegando incluso a tener una supervivencia normal 1, pero con un estilo de vida sedentario. Otras veces la muerte puede sobrevenir por insuficiencia respiratoria hacia la tercera o cuarta década de la vida. No hay cardiomegalia y el electrocardiograma es normal5. El hígado o la lengua rara vez están aumentados21. La debilidad es lentamente progresiva, especialmente en cintura y tronco21. Puede asemejarse a la distrofia de Duchenne, con empastamiento de los gemelos. Algunos músculos adquieren una consistencia firme y cauchosa con hipertrofia. El signo de Gower´s puede estar presente, como resultado de la debilidad de la cadera, un paso contorneado y un aumento de la lordosis. Ocasionalmente se pueden presentar alteraciones en el esfínter anal1.
La forma del adulto se inicia entre la segunda y cuarta década de la vida, con debilidad muscular lentamente progresiva, pero sin alteraciones cardíacas, llegando a tener dificultades en la marcha y falleciendo por falla respiratoria21. A nivel del laboratorio, las concentraciones de glucosa son normales, al igual que las pruebas de tolerancia a la misma y su respuesta a la epinefrina y al glucagó 4,5. El electrocardiograma evidencia desviación del eje a la izquierda, QRS de gran amplitud e inversión de la onda T, intervalo PR corto, elevación del segmento ST-T y ondas Q profundas1. Para explicar el PR corto, se ha encontrado que el intervalo AH es del 40% de lo normal. El ecocardiograma evidencia engrosamiento de la pared libre del ventrículo izquierdo en forma desproporcionada con respecto al septum interventricular, con cavidades cardíacas disminuidas de tamaño. La hipertrofia cardíaca puede ser concéntrica o puede involucrar el septum asimétricamente. El ventrículo derecho también esta hipertrofiado con una contractilidad normal o aumentada12. En las formas juveniles de la enfermedad se ha evidenciado un escaso o nulo depósito de glucógeno y se ha reportado síndrome de Wolf Parkinson White y bloqueo auriculoventrícular de segundo grado12. El cateterismo cardíaco y la angiografía rara vez están indicadas8. Hay aumento de la creatinin fosfoquinasa21.
La radiografía de tórax muestra una cardiomegalia generalizada, aunque no siempre se evidencia al nacimiento5. La electromiografía muestra una actividad sugestiva de miopatía: potenciales polifásicos y una reducida interferencia con bajo voltaje, al igual que inusuales descargas de alta frecuencia, mejor descritas como seudo-miotónicas1, 21, 22.
El diagnóstico se basa en demostrar la falta de la enzima en músculos, fibroblastos, linfocitos o hígado. En la orina normalmente hay maltasa ácida, por lo que su ausencia en pacientes con enfermedad de Pompe ayuda en el diagnóstico4. La cantidad de glucógeno, así como la actividad de las enzimas involucradas en su metabolismo, pueden estudiarse en biopsias de piel o con cultivos de fibroblastos de material de la biopsia de piel. La demostración de la acumulación de glucógeno en los lisosomas de una biopsia de piel por microscopía electrónica puede ser un criterio diagnóstico21. La actividad de esta enzima en los leucocitos aporta un diagnóstico rápido11. En muestras de plasma se ha observado que la determinación de la alfa glucosidasa da una sensibilidad del 95% con una especificidad del 100% y para sangre completa la sensibilidad es del 82% con una especificidad del 100% 13.
El diagnóstico prenatal puede hacerse por microscopía electrónica de las células obtenidas por biopsia de la vellosidades coriónicas en el primer trimestre o mediante amniocentesis en cultivo de células amnióticas, demostrando la falta de actividad de la maltasa ácida1 o a través de análisis de DNA14. El líquido amniótico contiene actividad de alfa glucosidasa ácida, aunque el feto presente la enfermedad5. En la detección de heterocigotos se puede estudiar la actividad enzimática en leucocitos (no muy confiable) siendo mejor en linfocitos estimulados con fitohemaglutinina21. En la forma juvenil hay una actividad disminuida de la actividad de la maltasa ácida, aunque en algunos pacientes se ha encontrado con una actividad normal. Histológicamente se observan vesículas intracelulares (que son lisosomas anormales) repletas de glucógeno, especialmente en el hígado, músculo, corazón, riñón, aunque la mayor parte de los otros tejidos del organismo que contienen lisosomas se encuentran también afectados, observando concentraciones elevadas de glucógeno en los mismos15. Las astas anteriores de la médula espinal se encuentran también comprometidas al igual que los núcleos cerebrales. La acumulación de glucógeno en las células de Schwann es observada en las biopsias de nervio periférico1. A diferencia de otras enfermedades de depósito de glucógeno, puede estar aumentada la cantidad de glucógeno en el sistema nervioso central, encontrándose una concentración en ambos hemisferios cerebrales 8 a 15 veces mayor de lo normal. Este depósito ocurre en las neuronas y la glía9. En la microscopia de luz se observa en las fibras musculares, hígado y riñón vacuolas, las cuales son positivas en las coloraciones especiales para glicógeno (PAS, PAS DIASTASA Y CARMIN DE BEST)15, 21.
En el músculo estriado se observa que las fibras tipo 1ª y 2ª son las que acumulan mayor cantidad de glucógeno y por el contrario las tipo 2 y 2b se atrofian15. Gran cantidad de material meta cromático es visto en las formas infantiles, pero no muchas veces en los casos adultos, probablemente causada por material glicolípido o glicoproteínas1. La microscopía electrónica revela exceso de glicógeno dentro de las vacuolas lisosómicas, quedando libre el citoplasma, aunque en ocasiones puede verse en forma libre y en espacios llenos de glucógeno pegados a la membrana celular15, 21. Frecuentemente se observa un infiltrado peri vascular disperso y escaso de linfocitos en los tejidos intersticiales. No se ha podido explicar el incremento en el almacenamiento de lípidos neutrales unidos con bajas concentraciones de carnitina y reducidas concentraciones de beta hidroxiacil CoA deshidrogenasa en el músculo1. El corazón siempre se encuentra aumentado de tamaño, con las paredes de ambos ventrículos gruesas, aunque las de las aurículas son normales8.
En la forma infantil tardía, la biopsia cutánea a la microscopía electrónica se observan lisosomas anormales con moderados depósitos de glucógeno, al igual que en el músculo, pero no en el corazón5, involucrando solo a las fibras tipo I. Los depósitos de glucógeno pueden encontrarse libres en el sarcoplasma o en los lisosomas unidos a la membrana. La electro miografía es semejante a la forma infantil. En el hígado puede o no haber incremento de glucógeno1. La causa de muerte puede no ser secundaria a la acumulación del glucógeno, ya que la corrección de este, mediante transplante de médula ósea, no previno la muerte en un niño al cual se le realizó, a pesar de haber mejorando el exceso de glucógeno en el hígado5. El tratamiento curativo aún esta en estudio, siendo dirigido especialmente hacia dos líneas de investigación muy promisorias. terapia génica usando vectores virales y la corrección de la deficiencia enzimática gracias a la síntesis de alfa glucosidasa modificada con gran capacidad de fijación a las células musculares y cardíacas, pero ninguna ha sido aún aprobada para su aplicación clínica14.
Se ha intentado sin éxito tratar la enfermedad, administrando activadores de la glicógeno lisis y reemplazos enzimáticos como los extractos de Aspergillus Níger, que contienen actividades de alfa-1,4 y 1,6 glucosidasa y la enzima placentaria purificada sin resultados. La epinefrina reduce el glucógeno hepático pero no el del músculo1. La administración de preparados de amilo glucosidasa de el Aspergillus foetidus disminuye el contenido de glucógeno muscular, prolonga el intervalo PR y disminuye la descarga eléctrica ventricular.
El uso de un precursor de la maltasa, conteniendo fosforilasa N-enlazada, las cuales han sido eficientes en cultivos de células musculares, parece ser más promisorio1. El tratamiento con alfa glucosidasa humana recombinante extraída de la leche de conejos transgénicos mejora la función muscular, cardíaca y respiratoria, prolongando la vida21. Dietas altas en proteínas (con 25% del valor calórico total) mejoran la fuerza y la función respiratoria en algunos de los pacientes, disminuyendo el catabolismo muscular9, 21. El aporte de grasas y de hidratos de carbono debe ser de 35 a 40% de cada uno de ellos21. Puede requerirse asistencia ventilatoria. La falla cardíaca se maneja con medidas anticongestivas. La digoxina puede agravar la obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo8 y facilitar las arritmias12. Las infecciones pulmonares se manejarán con los antibióticos indicados.
En la forma infantil tardía la administración de epinefrina disminuye el contenido de glucógeno, indicando que las vías normales de degradación del glicógeno están intactas1. La dieta no es de utilidad. Se deben fortalecer los músculos respiratorios21.
En los lactantes que manifiestan cuadro clínico con hipertrofia miocárdica, el diagnóstico diferencial incluye la enfermedad de Pompe, hijo de madre diabética, enfermedad mitocondrial, síndrome de Noonan y cardiomiopatía hipertrófica16. En el diagnóstico diferencial se deben incluir otras cardiopatías congénitas (la ausencia de cianosis y la falta de soplos cardíacos pueden ayudar a diferenciarlas), la fibroelastosis endocárdica y el origen anómalo de la arteria coronaria izquierda (en estas entidades no existe un intervalo PR corto, puede verse un infarto de cara posterior y el engrosamiento miocárdico es más generalizado en la enfermedad de Pompe, ya que las otras dos afectan más al ventrículo izquierdo)8. Cuando el depósito de glucógeno se limita al músculo cardíaco y no compromete la masa muscular generalizada se debe pensar en deficiencia de la Kinasa fosforilasa del miocardio15,17. Otras glicogenosis como la V (McArdle), la VII (Tarui), la III (Cori) y la IV (Andersen) originan miopatía, pero no compromiso cardíaco15.
Comentarios
Las enfermedades lisosómicas son cerca de 40 trastornos genéticos distintos, la mayoría con herencia autosómica recesiva. Consideradas aisladamente son raras, pero en conjunto su frecuencia es de 1:5000 nacimientos. Son consecuencias en trastornos en el metabolismo de moléculas complejas: glucolípidos, glucoproteínas, lipopolisacáridos, etc. Al no metabolizarse lleva consigo su acumulación, originando las anomalías metabólicas que repercuten en la célula. Se acompañan generalmente en retraso en el desarrollo sicomotor, hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, opacidades cornéales, y trastornos neurológicos, llevando frecuentemente a una muerte precoz, aunque en sus formas de aparición tardía del adulto su pronóstico es más benigno2. Es necesario un bajo nivel enzimático para una vida normal, cuyo ejemplo esta representado en las formas del adulto, cuyas concentraciones enzimáticas son un 5 a 10% del valor normal, pero en las formas infantiles su deficiencia es casi total2. ara el tratamiento de estos pacientes se han propuesto tres niveles posibles de intervención: manejo génico, reemplazo enzimático y manejo del sustrato acumulado. Este último es poco probable que se pueda manejar en las enfermedades lisosómicas, por lo que el enfoque de manejo se ha dirigido a los dos primeros.
La terapia enzimática sustitutiva ha realizado progresos importantes, un ejemplo es la utilización de la glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher y la alfa glucosidasa humana recombinante en la Glucogenosis IIa21. A nivel experimental en codorniz Japonesa, la administración endovenosa de una forma recombinante precursora de la maltasa ácida, mostró mejoría histológica de la acumulación de glucógeno lisosomal, al igual que mejoría en la actividad del animal, las cuales eran dosis dependientes18. Igualmente se ha visto que estos precursores humanos de la alfa glucosidasa obtenidos de forma recombinante, son captados por fibroblastos humanos en cultivos celulares, corrigiendo la acumulación de glicógeno lisosomal19. Con el trasplante de médula ósea se pretende producir la enzima deficitaria para que llegue a la circulación y así ser captada por endocitosis por las células carentes de la misma, o exista una transferencia directa de célula a célula. Los estudios son prometedores pero aún las correcciones enzimáticas no han tenido resultado en el sistema nervioso central. Además, existen riesgos importantes con esta técnica, como son la consecución de un donante compatible, la inmunosupresión, el fracaso del trasplante, el riesgo de injerto contra huésped y la mortalidad (entre el 10 y 20%)2.
En la terapia génica se busca la introducción de un gen al organismo que produzca la enzima faltante. La estrategia en las enfermedades lisosómicas sería combinar un aporte enzimático generalizado con el fin de garantizar un umbral homeostático mínimo (los fibroblastos genéticamente corregidos en cultivo y reintroducidos al organismo por implantación en un órgano –hígado, bazo, etc.- o en un organoide, es un ejemplo de ello) y una corrección orientada al órgano más afectado; esto es especialmente importante en la enfermedad de Pompe2. En la terapia génica los estudios experimentales con el modelo de codorniz Japonesa, la cual presenta deficiencia de la maltasa ácida, se han visto buenos resultados utilizando adenovirus recombinantes como vectores de el gen humano de la maltasa ácida, demostrando en el músculo inyectado, disminución de los depósitos de glucógeno a nivel lisosomal, al igual que la síntesis de la enzima por dicho músculo20. La forma de presentación temprana, como lo es la forma infantil de la enfermedad de Pompe, tiene el inconveniente de que para su manejo adecuado sería necesario un diagnóstico precoz, ojalá prenatal, con el fin de poder realizar una intervención temprana, antes de que se instaurarán las lesiones en los órganos blanco13.
En conclusión, se podría afirmar que falta mucho todavía para poder tener un manejo adecuado en las enfermedades lisosómicas, pero los éxitos experimentales de la terapia génica alimentan la esperanza de poderla aplicar al hombre en un futuro no muy lejano.
Agradecimientos
Los autores desean dar el agradecimiento a todo el personal del Instituto de Errores innatos del Metabolismo, quienes pusieron el interés y los recursos para ayudar a esclarecer el diagnóstico de este paciente.
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