Beta Lactamasas de Espectro Extendido en Pediatría
Dr. Jaime Forero Gómez.
Director Unidad de Cuidado intensivo Pediátrico y neonatal Clínica Chicamocha Bucaramanga.
Resumen
La resistencia bacteriana es un problema de salud pública que afecta todo tipo de instituciones y a la comunidad en general. Se describen los diversos mecanismos de resistencia bacteriana y los factores causales del aumento de su incidencia. La resistencia bacteriana es un problema importante en las unidades de cuidado intensivo, afectando también las unidades pediátricas y las neonatales. Las Enterobacteriáceas son en nuestro medio la principal causa de infección nosocomial, siendo la Klebsiella pneumonie y la Escherichia coli, las bacteriales principales productoras de sepsis tardía en nuestros servicios de recién nacidos. Se describe el fenómeno de las Betalactamasas de espectro extendido y se analizan sus factores productores así como los mecanismos para su control
Palabras claves: Resistencia bacteriana, Sepsis, Betalactamasas, Infección nosocomial, Piperacilina- tazobactam.
Abreviaturas: Betalactamasas (BL) Betalactamasas de espectro extendido(BLEE)
Introducción
La resistencia bacteriana determinada por la aparición de cepas microbianas refractarias al efecto bactericida y bacteriostático de los antibióticos es un problema de salud pública que afecta todo tipo de instituciones, siendo de mayor importancia en los pacientes hospitalizados en unidades de cuidado intensivo.
La resistencia bacteriana es condicionante de altos costos hospitalarios, complicaciones y mayor morbilidad y mortalidad, fenómeno al cual no escapan las unidades de cuidado neonatal y pediátrico. Existen múltiples factores condicionantes del aumento de la resistencia bacteriana que no analizaremos en este artículo y que mencionamos en la tabla 113
La resistencia es generada por la aparición de genes de origen cromosómico y extracromosómico cuya diseminación a casi todas las especies bacterianas es debida entre otras causas al uso indiscriminado e inadecuado de todo tipo de antimicrobianos. Esta modificación en el genoma es debida a cambios en los procesos evolutivos bacterianos que llevan a mutaciones en los nucleótidos del DNA así como a fenómenos de mutación, duplicación, deleción o transposición, siendo éste la causa de la dispersión de las cepas resistentes.
Tabla 1. Factores asociados con aumento en la resistencia bacteriana
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Mecanismos Generales de Resistencia Bacteriana
Las bacterias adquieren la resistencia a los antimicrobianos a través de diversos mecanismos que describimos en la tabla 28-13
Tabla 2. Mecanismos de resistencia a antimicrobianos
| Mecanismo de resistencia | Ejemplos Específicos |
| Disminución de la de la droga intracelular | |
| Salida Incrementada | Tetraciclina |
| Quinolonas | |
| Disminución de la permeabilidad de la membrana exterior. | Beta lactámicos |
| Quinolonas | |
| Disminución del transporte de membrana citoplásmico | Aminoglucósidos (disminuye energía |
| Inactivación de droga (reversible o irreversible) | Beta lactámicos (Beta lactamasas) |
| Aminoglucósidos (modificación enzimas) | |
| Cloramfenicol (inactivación enzimas) | |
| Modificaciones del sistema blanco | Quinolonas (Modificación de girasa) |
| Rifampicinan (Unión a polimerasa del DNA) | |
| Beta Lactámidos (Cambios en PBP) | |
| Macrólidos (Metilación de rRNA) | |
| Modificación de sistemas blancos. | Glicopépticos |
| Trimetropin (cepas deficientes de timidina) |
Antibióticos Beta Lactámicos y las Beta Lactamasas
Entre los antimicrobianos más ampliamente utilizados se encuentran los betalactámicos. Se clasifican en relación a su estructura nuclear común: el anillo Betalactámico que posee similitud estructural con Entre los antimicrobianos más ampliamente utilizados se encuentran los betalactámicos. Se clasifican en relación a su estructura nuclear común: el anillo Betalactámico que posee similitud estructural con los sitios de unión de los substratos bacterianos que les permite unirse e inactivar las transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas necesarias para la síntesis del peptidoglicano de la pared celular. Estos son: la penicilina, las cefalosporinas, los carbapenémicos y los monobactámicos. (Tabla 3) , los cuales continúan siendo objeto de modificaciones bioquímicas dirigidas a modular su actividad antimicrobiana.
Tabla 3. Antibióticos beta-lactámicos
| Penicilinas Meticilina Oxacilina Nafcicilina Piperacilina Ticarcilina |
| Cefalosporinas ( 2ª y 3 a generación) Cefaclor Cefadroxilo Cefepime Cefixime Cefoperasona Cefotaxime Cefpodoxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftriazone Cefuroxime |
| Carbapenèmicos Imipenem Meropenem |
| Monobactàmicos Aztreonam |
A medida que se ha ido extendiendo su uso han aparecido cepas bacterianas resistentes constituyendo un problema grave de salud pública y de difícil manejo en las unidades de cuidado intensivo, instituciones clínicas en general y en la comunidad. . Tres mecanismos ya mencionados previamente son los principales causales de la resistencia bacteriana a los betalactámicos
b) Alteración en la permeabilidad de la membrana externa que niega el pasaje del betalactámico (ejemplo: baja regulación de los poros de membrana externa que confiere la resistencia de la Pseudomona aeruginosa al imipenem) Se ve en bacterias Gram (-)
c) Producción de betalactamasas que inactivan por hidrólisis el anillo betalactámico. Se ve en Gram (+) y Gram (-) como la Klebsiella pneumoniae2
La producción de enzimas betalactamasas es el principal problema en la actualidad causal de los mecanismos de resistencia en las bacterias Gram negativas y, siendo estas bacterias la principal causa de infección nosocomial en unidades pediátricas y neonatales de Latinoamérica, procederemos a revisar este mecanismo y las estrategias a utilizar, con miras a disminuir su incidencia y controlarlas.
Las betalactamasas son proteínas fijadoras de penicilina que catalizan la hidrólisis del anillo Betalactámico, separando el enlace amida, impidiéndole al antibiótico inhibir la síntesis de la pared celular 7-8
Las BL en las bacterias Gram (-) se encuentran en el espacio periplásmico entre la pared celular y la membrana externa. En las bacterias Gram (+) que carecen de pared las BL son excretadas7-8
Aunque todas las BL catalizan la misma reacción, se han aislado y caracterizado numerosos tipos de enzimas que se clasifican en forma diversa de acuerdo, por ejemplo, a su secuencia de aminoácidos, peso molecular o especificidad del substrato. La localización del gen que codifica la BL es variable, pudiendo localizarse en el cromosoma o estar codificada por plásmidos. Las BL cromosómicas son universales en una bacteria específica mientras que la presencia de ellas codificadas por plásmidos es variable y transferible entre las diversas especies bacterianas.
Las BL se clasifican de diversas maneras; un esquema aceptado es el propuesto por Bush y colaboradores.15 Para el objeto de esta revisión utilizaremos una clasificación basada en la secuencia de aminoácidos y por sus características funcionales definidas en sus perfiles de substrato y de inhibidores2 Tabla 4.
Tabla 4. Distribución, clasificación y expresión de beta lactamasas
| Variables | Clase molecular | |||
| A | B | C | D | |
| Cromosomal | Klebsiella oxytoca KI (C) | Stenotrophomonas maltophilia LI (I) | E coli Amp C (c)| | |
| K pneumoniae SHV-1 (C) | Flavobacterium odoratum § (C) | Shigella Amp C (c) | ||
| Proteus vulgaris (I) | Aeromonas (I) | Enterobacter Amp C (I) | ||
| Citrobacter diversus (I) | Citrobacter freundii Amp C (I) | |||
| Bacteroides cepA (C) | Serratia Amp C (I) | |||
| Morganella morganii Amp C (I) | ||||
| Providencia Amp C (I) | ||||
| P aeruginosa Amp C (I) | ||||
| Plásmidos | familia TEM (C) | IMP-1 y relacionados (C) | Plasmídicos C (C) | Familia OXA |
| Familia SHV (C) | Familia [BIL-1, CMY | |||
| HMS-1 (C) | FOX-1, LAT-1 MOX-1 | |||
| Penicilinasa Estafilococo (I) | MIR-1] | |||
Modo de producción: (c) = constitutive con niveles insignificantes; (C) =Constitutiva con niveles significantes (I) = inducible † SHV-1 es la betalactamasasa de la Klbsiella pneumonie que puede ser codificada por plásmidos en otros bacilos Gram negativos.
Las enzimas de la clase A, en especial las series TEM y variable sulfhidrilo se expresan en forma predominante en la Eschericha coli y la Klebsiella pneumoniae confiriéndoles niveles de resistencia dramático a la mayoría de antibióticos usados en la actualidad
Son de especial interés por su presencia mayoritaria en clínicas y hospitales y en las unidades de cuidado intensivo. Además son generadoras de Betalactamasas de espectro extendido7-8
Beta Lactamasas de Espectro Extendido
Los organismos productores de Betalactamasas de espectro extendido (BLEE) han aparecido en clínicas y hospitales en los últimos años constituyendo un problema de salud pública grave. Las BLEE se derivan de enzimas TEM (nombre proveniente de Temoniera, paciente Griega en quien primero se detectó) y sulfhidrilo por sustitución de uno o más aminoácidos (denominada SHV). La frecuencia de BLEE difiere según el área geográfica e institución de salud. El programa SENTRY16 las reporta con un 45% de frecuencia en Latinoamérica y solo 7% en los EE.UU. En los EE.UU la Klebsiella es reportada hasta en un 34%.
En Latinoamérica no se habían reportado BLEE hasta 1985. En 1985 en Chile se informó de la primera Klebsiella pneumonie BLEE derivada de SHV y se denominó SHV-5.4
En 1987 Casellas, en Buenos Aires, en una Unidad de cuidado intensivo neonatal, detectó una Klebsiella que no respondió a cefotaxime y amikacina; era productora de SHV 2 y 5. La resistencia apareció concomitante al uso de cefalosporinas de 3ª generación.4
Esas enzimas son producidas mas comunmente por la Klebsiella y la Escherichia coli pero se presentan también en otras bacterias Gram (-) como el Enterobacter, Salmonella, Proteus, y Citrobacter,, Morganella Morganii, Serratia marcences, Shigella Dysenteriae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, y Capnocytophaga ochracea.20
En Colombia vienen siendo detectadas desde 1990. Lo preocupante es que no existe una conciencia de detección en la mayoría de instituciones de nuestro país sin que existan políticas acordes buscando su control.
El Hospital San Ignacio informa de su presencia en un 3% de los casos y en cuidado intensivo del mismo hospital en un 14.3%14. No conocemos estudios sobre su incidencia en unidades de cuidado intensivo pediátrico o neonatal en nuestro país.
La Clínica Chicamocha de Bucaramanga tiene una unidad de cuidado intensivo neonatal nivel IV de 7 camas. Entre octubre del 2000 a diciembre del 2001 se recibieron 216 recién nacidos; el 42.7% son menores de 1200 gramos. 29% presentaron infección nosocomial ocupando la sepsis tardía el primer lugar y la neumonía asociada a ventilador la segunda causa. De estas el germen principal es la Klebsiella pneumonie con una incidencia de 27%, siendo un 9.4% generador de BL de espectro extendido de acuerdo a la definición dada por el comité de normas de laboratorio clínico de los EE.UU.18 El segundo germen es la Eschericha coli a la cual no se le han detectado BLEE.
Los organismos que producen BLEE tienen importantes implicaciones por su resistencia a antibióticos que incluyen cefalosporinas de 3ª generación, penicilinas de espectro extendido y monobactámicos . Las tasas de susceptibilidad son variables para fluoroquinonas, aminoglucósidos y cefalosporinas de 4a generación. Los carbapenémicos y los betalactámicos con inhibidores de las BL como la piperacilina-tazobactam son los únicos antibióticos en la actualidad activos contra las BLEE10 Desafortunadamente y como lo describen Rahal y cols21 la utilización de los carbapenémicos ha aumentado en un 67% la aparición de Pseudomona aureoginosa resistente al Imipenem.
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