Síndrome de Hiperinmunoglobinemia, Discusión

La existencia de fiebre recurrente de origen desconocido, genera un problema diagnostico difícil, realizándose este en forma tardía y posterior a numerosas pruebas diagnosticas complejas y a veces agresivas1.

Nuestra observación corresponde a uno de esos cuadros típicos de fiebre periódica recurrente para lo cual múltiples diagnósticos diferenciales deben proponerse. (Tabla 1)2.

Tabla No 1. Principales síndromes febriles recurrentes con signos cutáneos y articulares.

 

Forma
sistemática de A.J.

CINCA

SHID

TRAPS

MUCKLE Y
WELLS

FAPA

Sarcoidosis

FMF

Edad de inicio más frecuente

Despues de 6 meses

Neonatal

Antes de 1 año en 2/3 de los casos

Infancia o adolescencia

2 Infancia

Después de 2 años

Antes de un año en 2/3
de los
casos

Después del años

Duración de la crisis

Más de 15 días

variable

5/7 días

1-40 días

2-3 semanas

3-4 días

variable

variable

Fiebre

1 pico
cotidiano <37°  y <39°

variable

39-40°
en  descenso

Variable sobre todo en el joven

variable

39° en descenso

variable

variable

Adenopatías

difusas

difusa

cervicales

Difusas

 

cervicales

raras

raras

Signos
cutáneos

Eriterna  fugaz

Urticaria
variable

Eritema,
nódulos,
púrpura

Erisipelatoide

urticaria

No señalado

Eritema

Rash no
específico

Lesiones
articulares
radiológica

frecuentes

Importantes en la mitad de los casos

ausentes

No señalado

ausentes

ausentes

Posibles
después de
varios años

ausentes

Amiloidosis

rara

posible

No señalada

No señalado

Hace parte del síndrome

No señalado

No enseñada

Frecuente

Particularidades

 

Afecta  el SNC

Aumento    IgD,
los síntomas disminuyen
 con la edad

Dolores abdominales
compromiso
ocular,
mialgias

No hay
compromiso
del SNC

Los síntomas regresan con la edad

Histología
típica

Predispo-
sición
étnica

Formas familiares

no

si

si

si

si

no

si

si

Genética

 

Formas familiares posibles

Mutación de la
mevalonato
cinasa
(Cr23q24)

Mutación de
TNFR1

 

 

 

Mutación en el
Cr16p13.3,
gen que codifica
la proteína
Pyrina o marenostrina

Adaptado del libro: Rhumatologie pédiatrique. Anne Marie Prieur editorial Flammarion 1ª edicion,1999p:262.

Como primera etiología se debe descartar una infección ya sea bacteriana o viral. En este caso las manifestaciones clínicas pueden ser secundarias a una reactivación de la enfermedad, la expresión o supresión de antígenos epitopes del agente infeccioso o a una alteración en la respuesta inmunológica del huésped1,3,4,5.

Aunque poco frecuente, la presencia de un déficit inmunológico puede ser la causa de estas fiebres recurrentes, se caracterizan por presentar infecciones recurrentes, inusuales y graves, lo cual se puede documentar con un cuadro hemático y, ante esta sospecha, diagnostica, completar con estudios más especializados4,6,7. Nuestra paciente no presentaba la clínica ni la biología de un déficit inmunológico y la etiología infecciosa fue descartada ante la presencia de cultivos negativos y mejoría clínica con la administración AINES.

Es importante buscar también las fiebres de origen inflamatorio de inicio precoz como es el caso de síndrome de CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome). Pero nuestra paciente no presenta el fenotipo, ni las manifestaciones neonatales de dicho síndrome, al igual que el compromiso articular, óseo y sensorial de dichos pacientes8. Se debe buscar igualmente la artritis juvenil idiopática (AJI) sistémica, pero este caso clínico no presenta la característica fiebre prolongada por picos, hepatoesplenomegalia , rash y artritis , por lo cual dicha patología se descartó3,5,8,10.

Dados los antecedentes familiares se pensó en una enfermedad de Beçet (vasculitis autoinmune), pero la paciente no presentaba la localización característica de las aftas (orales y genitales), el compromiso neurológico, ni ocular9. Otras vasculitis pueden ser evocadas pero la evolución y los episodios febriles son mucho mas prolongados como es el caso de la periarteritis nodosa.

La fiebre mediterránea familiar (FMF), autosómica recesiva, es otro de los diagnósticos a realizar; en este caso, la edad de aparición de los síntomas, la ausencia de serositis y la periodicidad de la fiebre descartan dicha patología4,11. Recientemente (1997), se documentaron 4 mutaciones del gen, localizado en 16p13.3, el cual codifica para una proteína denominada la marenostrina o pyrina, cuya función aun no está claramente establecida y que es la causa de la FMF, lo cual facilita el diagnostico de estos pacientes11,13.

Dentro de las etiologías de fiebre recurrente de origen inflamatorio se debe también buscar la “Fiebre Hibernesa” o TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome),esta patología se presenta con fiebres de duración variable de días a semanas ; presenta 2-4 episodios por año; no se evidencian en el curso de las crisis adenopatías como en el caso de nuestra paciente. Esta enfermedad de origen autosómico dominante, se puede diagnósticar mediante la identificación del gen TNFr1, que codifica para la proteína del receptor TNF (de 55 Kda)5,6.

Aunque clínicamente nuestra paciente presenta la edad, las características del síndrome de Marshall igualmente denominado PFAPA ( Periodic Fever Aphthous Stomatitis Pharyngitis and Adenitis ), accesos de fiebre alta, que duran 4.8 días en promedio, que aparecen en forma cíclica cada 28 días aproximadamente , asociados a escalofríos, faringitis, cefalea, adenopatías cervicales sensibles; el síndrome inflamatorio que retorna a la normalidad durante los períodos intercrisis; la presencia de ácido mevalónico elevado en orina y déficit de la Mevalonato cinasa descartan esta patología , dirigiendo todas nuestras posibilidades a un SHID10,12,13.

En efecto el síndrome de Marshall presenta una cierta relación con el llamado síndrome Hiper IgD, pero los niveles de IgD son normales o poco elevados en la enfermedad de Marshall3,4,10.

Niveles elevados de IgD (>100U/ml), se encuentran presentes en los pacientes afectados por el SHID, pero también se pueden observar niveles normales de IgD y presentar dicha enfermedad, ya que los niños pueden manifestar los síntomas 3 años antes de la elevación de la IgD1,3,5,14.

Aún no se ha demostrado claramente el rol de la IgD en la fisiopatogenia de la enfermedad, pero esta puede corresponder a un epifenómeno o puede favorecer el proceso inflamatorio , desencadenando la liberación de citoquinas in vitro tales como la interleuquina 1beta (IL1B), el interferon gama (IFN G), la interleuquina 6 (IL6) , el factor de necrosis tumoral (FNT alfa), sin observar elevaciones de la interleuquina 10 (IL10), que es un potente inhibidor de las citoquinas1,3,5,15,16,17.

Queda por aclarar igualmente el rol de los productos de la ruta metabólica del ácido mevalónico como fosfatos Isoprenilados dentro de la respuesta inflamatoria5,18.

En efecto, últimamente se ha relacionado el SHID con la aciduria mevalónica congénita, documentándose en ciertos pacientes con SHID una elevación del ácido mevalónico urinario durante las crisis y una actividad reducida de la Mevalonato cinasa, como es el caso de nuestra paciente5,19.

Los estudios moleculares han demostrado la existencia de una mutación en el cromosoma 12, sobre el gen de la Mevalonato cinasa19,20,21. Esta mutacion puede dar dos tipos de manifestaciones: una aciduria mevalónica , enfermedad de expresión precoz, severa, con compromiso importante del SNC, o, el SHID, con niveles urinarios elevados de ácido mevalónico y déficit de la actividad de la mevalonato cinasa. Cabe anotar que las formas intermediarias pueden presentarse, como es el caso del primer paciente identificado por el equipo de de W Kuis que presentaba un compromiso neurológico más grave que la aciduria mevalónica y un SHID5,20.

Conclusión

El síndrome SHID debe ser considerado dentro de los diagnósticos de la fiebre recurrente de origen inflamatorio mediante la clínica principalmente y la determinación en orina del ácido mevalónico durante la crisis de fiebre, el déficit enzimático y su mutación genética.

Bibliografía

1. Garcia-Diaz JD,Alvarez-Blanco MJ. Hyperimmunoglobinemia D and periodic Fever syndrome.A phenotipical analysis of a Spanish family. Med Clin (Barc)2000 Apr 1;114(12):456-9
2. Prieur Anne Marie. Rhumatologie Pédiatrique. 1ª edicion, editorial Flammarion 1999.p:265-278.
3. Drent J P, Denecker N E, Prieur A M, van der Meer JW. Hyperimmunoglobulin D syndrome. Presse Med. 1995 Sep 16;24(26):1211-3.
4. Long S. Syndrome of Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis ( PFAPA)- What it isn’t. What is it? J of Pediatr. 1999;135(1):1-5.
5. Frenkel J, Houten SM, Waterhamm HR, Wwanders RJ, Rijkers GT, Kimpen JL. Mevalonate Kinase deficiency and Dutch type periodic fever. Clin Exp Rheumatol. 2000 Jul-Aug;18(4):525-32.
6. Marshall G S, Edwards K M, Butler J, Lawton A R. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis J of Pediatr 1987 Jan;110 (1):43-46.
7. McCarthy PL, Klig JE, Kennedy WP, Kahn JS. Fever without apparent source on clinical examination, lower respiratory infections in children, and Enterovirus infections. Curr opin Pediatr, feb2000,12(1),p:77-95.
8. Prieur A M, Griscelle C, Lampert Fy cols. A Chronic, Infantile, Neurological, Cutaneous and Articular (CINCA) Syndrome. A Specific Entity Analysed in 30 Patients. Scand J Rheumatology Suppl 1987; 66:57-68.
9. Granel B, Berbis P, Serratrice J, Pelletier J, Disdier P, Weiller P J. Une cause rare de fièvre au long cours: La maladie de Behçet Presse med 1999 Dec8-25;28(40):2221-22.
10. Ovetchkine P, Bry M L, Reinert P, et le groupe de pathologie infectieuse pédiatrique. Syndrome de Marshall: résultats d’une enquête nationale rétrospective. Arch Pediatr 2000 Jun7 Suppl3: 578s-582s.
11. The French FMF Consortium: A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.
12. Thyson Thomas K, Feder H M, Lawton A R, Edward K M . Periodic fever syndrome in children J of Pediatr 1999Jul135(1),15-21.
13. Padeh S, Brezniak N, Zemmer Dy cols. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J of Pediatr1999,Jul135(1),98-101.
14. Haraldsson A, Weemaes CM, De Boer AW, Bakkeren JA, Stoelinga GB. Immunological studies in the hyper-immunoglobulin D syndrome. J Clin Immunol 1992;12:424-8 .
15. Drenth JP, Goertz J, Daha MR, van der Meer JW. Immunoglobulin D enhances the release of tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1 beta as well as interleukin-1 receptor antagonist from human mononuclear cells. Immunology 1996; 88:355-62.
16. Drenth JP, van Deuren J, van der Ven-Jongekrijg J, Shalkwijk C G, van der Meer JW. Cytokine Activation During Attacks of the Hyperimmunoglobulinemia D and Periodic Fever Syndrome. Blood, 1995; 82(12):3586-3593.
17. Wise C, Bennett L, Pascual V, Gillum J, Bowcock A. Localization of a gene for familial recurrent arthritis. Arthritis & Rheumatism 2000;Sep43(9):2041-2045.
18. Levy B, Petasis N, Serhan Ch. Polyisoprenyl phosphates in intracellular signalling. Nature 1997 Oct30; 389(6654): 985-90.
19. Houten S, Kuis W, Duran My cols. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia and periodic fever syndrome . Nature Genetics 1999;Jun22(2):175-77.
20. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G y cols. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper IgD and periodic fever syndrome. Nature genetics Jun1999;22(2):178-181.
21. Drent JP, Mariman EC, Van der Velde-Visser SD, Ropers HH, Van der Meer JW. Location of the gene causing hyperimmunoglonaemia D and periodic fever syndrome differs from that of familial Mediterranean fever. International Hyper IgD Study Group . Humm Genet. 1994 Dec;94(6):616-20.

CLIC AQUÍ Y DÉJANOS TU COMENTARIO

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *