Uso de Esteroides en el Manejo de la Enfermedad Pulmonar Crónica del Recién Nacido

Dr. Mauricio Salazar
Neumologo Pediatra
Instructor Asociado Universidad Del Rosario.
Servicio De Neumología Pediatrica
Hospital Occidente de Kennedy

Cada día nos vemos enfrentados a pacientes lactantes que gracias a los adelantos científicos, farmacológicos, tecnológicos y a una atención cada vez mas especializada han sobrevivido luego de superar patologías neonatales que en tiempos previos no lo hubieran logrado. Así ha surgido un problema cada vez más importante de morbilidad en aquellos pacientes que sobreviven al periodo neonatal luego de sufrir cualquier agresión que haya comprometido el sistema respiratorio y que lo haya llevado a una enfermedad pulmonar crónica del recién nacido (E.P.C.R.N)1. Desde que en 1967 Nortway2 hiciera la primera descripción de pacientes pretérmino con sintomatología respiratoria, dependencia al oxígeno y alteraciones radiológicas luego del primer mes de vida lo que se denomino Displasia Broncopulmonar DBP. Debido al incremento de la sobrevida cada vez mayor de pacientes menores de 1000 g, se ha tratado de cambiar la terminología en la descripción de pacientes con DBP. Muchos de estos pacientes debido a la gran inmadurez pulmonar entrarían en la definición clásica de Nortway; pero en el momento de la salida del hospital no presentan sintomatología, ni requerimientos de oxígeno, y sucedía otra hecho como era que algunos pacientes pretérmino o a término sin una noxa importante en el periodo neonatal y que luego del mes (4 semanas de edad) presentan síntomas respiratorios alteraciones funcionales y radiológicas, por eso la tendencia actual es de denominar como EPCRN a aquellos pacientes que luego de la semana 36 de edad postconcepcional (EPC) (edad gestacional al nacimiento mas la edad cronológica ) presentan alteración pulmonar, requerimientos suplementarios de oxígeno y alteraciones radiológicas 1,3,4,5 .Cuadro 1,2 y 3 .

Epidemiología

Es una entidad que cada día estamos viendo con mas frecuencia, se considera que la incidencia en Estados Unidos puede ir de 3 a 33% de todos los niños preterminos y hasta el 50% de aquellos pacientes que presentaron Síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido SDRRN.

Se considera en general que la incidencia de la enfermedad esta inversamente relacionada con el peso y la edad gestacional al nacimiento siendo un porcentaje tan alto en aquellos pacientes de 700 a 800 g del 85- 75%, 50% de los pacientes entre 800 y 1200 g. de 15 al 38% entre 1250 y 1500g., del 5% en pacientes mayores de 1500g. O del 5% de los pacientes a termino, y en general se dice que el 20% de los neonatos que requirieron ventilación mecánica presentan algún grado de EPCRN. 5,6,7. La mortalidad puede ser tan alta como en el 30 a 40% de los pacientes con enfermedad severa y el 80% de estas muertes suceden durante la hospitalización inicial, y en general es debido a falla respiratoria progresiva debido a la patología de base, a procesos infecciosos hipertensión pulmonar, falla cardíaca, y muerte súbita 1,5,6,7.

Cuadro No 1

Cuadro No 2

Cuadro No 3

Etiología y Patogénesis:

Se sabe que hay una serie de factores que están involucrados en la fisiopatogénia de la EPCRN; estos son1,3,4,6,7.

1. Prematurez, principalmente peso menor de 1500 g
2. Síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, asociado o no a prematurez, deficiencia de surfactante
3. Oxígeno a altas concentraciones y por tiempo prolongado
4. Soporte ventilatorio mecánico (principalmente parámetros ventilatorios altos)
5. Barotrauma, asociado o no a síndrome de fuga de aire
6. Presencia de edema pulmonar
7. Infección por Ureaplasma, Clamydia o Citomegalovirus
8. Sepsis.
9. Apnea del prematuro
10. Predisposición genética (Antecedentes familiares de asma).
11. Intubación endotraqueal.
12. Inflamación1,3,4,6,7.

Cada vez mas se sabe que la inflamación y la infección juegan un papel preponderante en la génesis de la EPCRN; es claro que luego de varios minutos la presión positiva y la exposición al oxígeno produce lesión celular epitelial y endotelial produciendo paso de líquido rico en proteínas de la microcirculación al intersticio llevando al paciente a edema y dificultad respiratoria1,5,8,910. Esta lesión se presenta debido a la inmadurez de las uniones celulares del tejido pulmonar, el déficit de antioxidantes, déficit de surfactante y bajas concentraciones de factores promotores de la diferenciación y regeneración pulmonar1,5,8,9 10,11. Durante el proceso de regeneración están involucradas múltiples células sanguíneas plaquetas, neutrófilos y macrófagos alveolares, una de cuyas principales funciones es la de remover detritos del tejido lesionado, pero este proceso a su vez es lesivo por la liberación de enzimas proteolíticas y metabolitos tóxicos del oxígeno. El primer cambio cuantitativo es el aumento del lecho capilar pulmonar por un aumento del volumen total de la superficie, donde se produce un gran contacto con plaquetas, siendo estas las encargadas de liberar una serie de sustancias como factor de crecimiento derivado de plaquetas ,factor 4 plaquetario y algunos factores del complemento, con una liberación de metabolitos del ácido araquidónico; estos metabolitos sirven para reclutar neutrófilos, siendo iniciador y perpetuador de la respuesta inflamatoria, produciendo radicales libres de oxígeno, hidrolasas y elastasas y particularmente inhibiendo el factor antiproteasa 5,6,910 .La liberación de elastasas, produce un disbalance con respecto a los inhibidores de la enzima, incluyendo alfa 2 antiproteasa y el inhibidor del tejido de metaloproteasas contribuyendo en forma importante en el daño proteolítico del tejido pulmonar5,6,9,10. Simultáneamente se produce un reclutamiento de una serie de citoquinas proinflamatorias: Interleuquina 1,6,8 , factor de necrosis tumoral, recordando que la interleuquina 8 es un potente quimioatrayente de neutrófilos lo que conduce a perpetuar el proceso inflamatorio. Todos estos procesos celulares y bioquímicos se van a traducir en un daño celular endotelial y epitelial, con inhibición de la producción del surfactante, y una alteración en los procesos de reparación cicatricial normal de los fibroblastos 5,6,7,9,10.

Dentro del manejo de la enfermedad es claro que debemos de intervenir en todos aquellos aspectos que están involucrados dentro de la patogenia de la enfermedad: uso de surfactante, soporte ventilatorio menos agresivo, evitando la hiperoxia y el barotrauma, manejo del edema pulmonar, y como habíamos dicho anteriormente, tratar de frenar ese proceso inflamatorio base de la lesión pulmonar 8,5,6,12. Con base en este hecho y en algunos aspectos fisiológicos similares al paciente asmático como son: obstrucción de la vía aérea, hiperreactividad bronquial, hipersecreción, el uso de los esteroides ha sido estudiado por mucho tiempo para el manejo del paciente con EPCRN. Se sabe que los mecanismos de acción de los esteroides en esta patología, están dados por

1. Estabilización de la membrana lisosomal
2. Aumento de la síntesis de surfactante
3. Bloqueo de la síntesis de mediadores de la inflamación (leucotrienos y prostaglandinas)
4. Disminución el reclutamiento de neutrófilos
5. Aumento de la actividad de los receptores B2
6. Disminución el edema pulmonar, mejorando la distensibilidad pulmonar

7. Bloqueo factores de transcripción nucleares.13,14,15,19.Son muchos los estudios que demuestran que el uso de los esteroides, y específicamente la dexametasona, mejoran la función pulmonar, la distensibilidad y a su vez facilita la extubación de pacientes con dependencia al ventilador16,15,18,19,20,21, teniendo en cuenta que algunos factores como la incidencia de la EPCRN, la estancia hospitalaria, o la mortalidad no se ha demostrado un efecto benéfico claramente contundente, a pesar de este aspecto, no tan positivo, podríamos considerar el uso de la dexametasona en pacientes con dependencia del ventilador como un concepto claro y tal vez universalmente aceptado; un poco menos claro, pero que cada vez evidencia un efecto positivo en la disminución de la presentación de la EPCRN , es el manejo precoz con esteroides en aquellos pacientes con alto riesgo de presentar la enfermedad 22,23,24,25,26,27 mostrando una disminución en el proceso inflamatorio, mejorando la función pulmonar con reducción de la incidencia de la EPCRN.

Cabría preguntar si los esteroides inhalados podrían ser una alternativa terapéutica en el manejo de estos pacientes tratando de evitar aquellos efectos secundarios con el uso de los esteroides sistémicos, a pesar de que algunos estudios muestran una mejoría en la dinámica pulmonar, disminuyendo la resistencia de la vía aérea, mejorando la distensibilidad pulmonar dinámica, no muestran claridad sobre la incidencia de la entidad 28,29,30,31. Sobre el porque hay mejoría funcional pero no hay una disminución de la incidencia, podría estar relacionado directamente con la disponibilidad del medicamento a nivel de la vía aérea de estos medicamentos inhalados que es pobre y lo que nos haría pensar en alternativas de aplicación de dosis diferentes, para mejorar la efectividad y disminuir la incidencia sin los efectos deletéreos de los esteroides sistémicos32. El gran interrogante esta en aquellos pacientes sin dependencia al ventilador que persisten con hipoxémia, con un síndrome broncoobstructivo, realmente no hay un concepto claro en el uso crónico de los esteroides y principalmente del uso de los esteroides inhalados, se revisaron algunos estudios tratando de buscar una guía en el manejo de estos.

Smyth en 1981 realiza una evaluación funcional de 9 escolares con antecedentes de DBP, encontrando Hiperreactividad bronquial(HRB) en 733. En 1986 Tepper , encuentra una disminución importante del flujo espiratorio y una disminución de la Capacidad residual funcional (CRF) en 20 lactantes a los 12 meses de edad con antecedentes de DBP34. En el seguimiento a largo plazo que realiza Northwayen 1990, pública las alteraciones funcionales de 26 adolescentes con antecedentes de DBP encontrando en el 65% algún grado de obstrucción de vía aérea y 52% pruebas de reto positiva para HRVA35 Se demuestra que un gran porcentaje de pacientes con antecedentes de DBP presentan algún grado de obstrucción de la vía aérea e hipereacctividad indicando la perpetuación de algún grado de inflamación de la vía aérea. Eisenberg en 1990 publica un estudio de 9 pacientes en edades entre 15 a 44 meses, 4 pacientes con DBP, 3 pacientes con asma y 2 con SBO; todos estos pacientes venían recibiendo esteroides sistémicos, teofilina, cromoglicato, se pudo empezar a disminuir la dosis del esteroide sistémico y en un paciente se pudo suspender el esteroide sistémico 36. En el seguimiento de 7 lactantes con DBP dependientes a esteroides.

Teniendo en cuenta todos los datos anteriores se puede concluir:

El proceso inflamatorio es pilar fisiopatólogico de la lesión broncopulmonar en los pacientes con EPCRN, siendo este proceso el perpetuador de los síntomas respiratorios y parte fundamental en la morbimortalidad de estos pacientes.

Al bloquear este proceso inflamatorio podemos cambiar el curso natural de la enfermedad. Los esteroides, medicamentos que claramente bloquean este proceso y que se han usado por mucho tiempo en pacientes con DBP con dependencia al ventilador, han mostrado mejoría de la función pulmonar y en muchos pacientes se acorta el tiempo de ventilación mecánica ,sin olvidar que se pueden presentar muchos efectos colaterales por lo cual su uso rutinario no se podría recomendar.

El uso precoz de los esteroides, cada vez mas utilizado en la prevención de la EPCRN, está demostrando que puede disminuir la incidencia de la enfermedad y por lo tanto debemos estar cada vez mas abiertos al uso de estos en forma precoz en aquellos pacientes con alto riesgo de presentar la enfermedad , sin que esto implique que es una indicación de su uso ya que es un medicamento que tiene una serie de complicaciones y riesgos, lo que definitivamente debe estimular al clínico a realizar un balance sobre los beneficios y las desventajas para usarlos en forma profiláctica.
Teniendo en cuenta los efectos secundarios del uso de esteroides sistémicos, se ha tratado de disminuir estas complicaciones con el uso del los esteroides inhalados ,pero hasta ahora la literatura no ha demostrado un beneficio claro en la prevención de la enfermedad, ni en aquellos pacientes con dependencia al ventilador. En pacientes asmáticos que presentan una respuesta bronquial aumentada, hipersecreción e inflamación claramente está demostrado que se benefician con el uso de los esteroides inhalados. Por que no se puede EXTRAPOLAR ESTOS FUNDAMENTOS AL PACIENTE CON EPCRN? que también comparten estas alteraciones funcionales. Debemos tener la mente abierta y saber que es un elemento terapéutico a nuestro alcance y que lo debemos utilizar, evaluando en forma objetiva su uso, para que realmente podamos tener un concepto algo mas claro sobre el uso crónico del esteroide inhalado en estos pacientes.

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